Porfirie - o boală ereditară și congenitală a fătului și nou-născutului

Tulburări metabolice pigmenți GEMA
Această secțiune prezintă date privind abuzul de pigmenți metabolismului fierului și hem. Încălcările melanină și metabolismul bilirubinei sunt discutate în alte capitole și secțiuni.
porfirie
Pentru acest grup de sindroame caracterizate prin modificări biochimice pirol metabolism, clinic apar fotodermatita, tulburări funcționale ale organelor interne și anomaliile nervoase și mentale. Incidența este de 1: 30.000 în populație. Porfiria sunt clasificate în conformitate cu sistemele și organele în care defectul metabolic localizate: izolate eritropoetică și forme hepatice.
hepatic porfiria nntermittiruyuschaya porfiria acută (porfirie genetică suedeză) porfiria Multicolor (Africa de Sud genetice porfirie) coproporphyria Hereditary porfiria cutanată (porfirie cutanată tardiva)
ereditar
Dobândite (dar posibila susceptibilitate genetice asociate cu alcoolismul, etc.).
Toxic (geksahlorobenzenindutsirovannaya)
protoporphyria porfirie eritropoetică
porfirie eritropoetică congenitale
În cele mai multe cazuri de porfirie sunt moștenite în mod dominant. Este necesar să se examineze toți membrii familiei și cu atenție monitorizeze pacientii in adolescenta lor de a identifica cazurile de boli latente, desigur ca de multe ori moartea apare in adolescenta tarziu si maturitate timpurie. Acest rezultat este asociat cu un diagnostic tardiv, care presupune tratarea necorespunzătoare a pacientului. Ar trebui să fie definite ca porfirinele în urină și în fecale ale tuturor membrilor cu fotosensibilitate semi- ar trebui să fie determinate protoporphyrin în eritrocite. În diagnosticul precoce, de lichide de atribuire corespunzătoare și dieta terapie, respingerea de receptie contraindicata medicamente prognostic în ceea ce privește ameliorarea simptomelor și a supraviețuirii în timpul atacurilor acute favorabile. Diagnosticul se bazează pe determinarea enzimelor in sange, celule albe din sânge sau piele este posibilă în majoritatea cazurilor de forme ereditare de porfirie.
Comunicarea cu forma anormală hem biosinteză a bolii. Hem este o grupă prostetică de hemoglobină, mioglobina, catalaza, peroxidaza și citocromul, inclusiv P450. Sinteza controlului hem este reglementat de tipul de feedback negativ. Acesta este sintetizat prin cale (Fig. 7-34), comun pentru toate celulele mlekopitayuschih- cu fiecare celulă sintetizeze propria hemului pentru a forma hemoproteină lor.

Fig. 7-34. organizarea intracelulară a biosintezei hemului.
Etapele inițiale și finale ale sintezei hemului apar în mitocondrii. ALA este eliberat în citoplasmă. Metaboliții formați în citoplasmă, se găsesc în plasmă și urină. AJIK-sintaza este enzima care limitează viteza. Pentru formarea hemului utilizate numai complet produsele recuperate de schimb porfirinic interstițiale urogen koproporfirinogen III și III (koprogen). Aceste produse instabile incolore nu prezintă fluorescență. Oxidarea stabilizează moleculele porfirină și pentru a asigura fluorescenta lor. Partea urogena koprogena și nu sunt utilizate pentru sinteza hemului este oxidat la uro I și III și Scat I și III- acestea sunt forme de porfirine, care sunt în mod normal detectate în țesuturi și excreții. PBG și ALA sunt, de asemenea, incolore și flyuorestsiruyut- acestea sunt identificate prin metode chimice. Plumb (Pb) inhibă PBG sintetazei și Ferochelataza.

Etapa inițială de formare a 6-aminolevulinic Acid (ALA) mediată de ALA-sintetaza (vezi. Fig. 7-34). Acest lucru a indus mitocondrial enzima, iar viteza de acces determină procesul global de sinteză.
Există patru tipuri principale de izomeri porfirina notate tipurile I și, III și IV. hemoproteins mamifere conțin numai porfirinelor izomer de tip III. Protoporfirina (PROTO) 9 este un izomer de tip III. cantitate infima de izomer de tip I este sintetizat ca un produs secundar al sintezei hemului.
Cele care stau la baza defect genetic Formele dominantly moștenite ale manifestărilor neyrovistseralnymi legate porfiria hepatica este o deficienta partiala (aproximativ 50%), la o porfobilinogendezaminazy acută de porfirie intermitentă (DPI) koproporfirinogenoksidazy sau coproporphyria ereditar (NPC) și protoporfirinogen cu porfirie multicoloră (RP). Aceste încălcări dezvăluie latente în toate cazurile, dar ele singure nu sunt asociate cu atacuri neyrovistseralnymi. Tabel. 7-11 prezintă tipurile de pirolii excreție în timpul exacerbare și remiterea simptomelor în diferite tipuri de porfirie. Aproape 90% din heterozigoților pentru drepturile de proprietate intelectuală nici un simptom si nu pot fi excretate în urină cantități crescute de ALA și porphobilinogen (PBG). Cu toate acestea, ele sunt expuse riscului de atacuri clinice care pot fi declanșate de anumite medicamente, precum si de alti factori care pot provoca o agravare a porfirie hepatică. Tabel. 7-12 este o listă parțială de substanțe capabile de a induce porfirie. Manifestările clinice ale aceluiași tip sunt asociate cu o activitate crescută a hepatice AJIK-sintetaza, care poate fi indus în DPI, PNS și hormoni RP steroizi, metaboliții lor specifice, medicamentele (necesita in special pentru implicarea lor citocromului P450 hepatic metabolismul), precum și utilizarea necorespunzătoare a unui aliment carbohidrat și proteine. În legătură cu metabolizarea steroizilor endogeni trebuie remarcat faptul că majoritatea pacienților cu manifestări clinice ale DPI se determină scădere cu 50% hepatic 5-a-steroidreduktazy care promovează formarea compensatorie a metaboliților 5-p-steroizi. Mulți dintre ei sunt inductori puternici ai mai ALA-sintetaza decât lor corespunzătoare 5-a-epimeri. In mod similar, mici tulburări ale metabolismului steroidiene in ficat au fost identificate cu coproporphyria ereditar (NPC) și porfiria colorate (AF). conjugați glucuronic porfirinindutsiruyuschih medicamente și metaboliții Sr. nu induc idnyh AJIK-sintetaza, care subliniază importanța menținerii funcției hepatice normale. Hyper „Tensa și tahicardie atunci când neyrovistseralnyh atacurile sunt asociate cu niveluri crescute de catecolamine. Rolul metaboliților hormonilor sexuali ca un inductor puternic al porfirie hepatice poate explica de ce simptomele neyrovistseralnyh începând cu perioada de după pubertate. scăderea activității triptofanpirrolazu hepatice, gemzavisimogo enzima poate juca un rol important în atacurile de dezvoltare neyrovistseralnyh.

Tabelul 7-11. sindroame clinice și tipul de excreția piroli cu forme ereditare de porfirie

1. Strict vorbind, ALA este un precursor al hemului, dar nu pirol, PBG-monopirrol, URO, copra și contra - tetrapyrroles.
2. Cuprins protoporphyrin (PROTO) a crescut semnificativ în eritrocite.
3. În fiecare grup, cazuri de boala sunt rare înainte de pubertate.
4. Creșterea nivelului URO în fecale din fiecare grup.
5. AJIK- b-ALA, PBG - porphobilinogen.
6. URO - uroporphyrin.
7. Copra - coproporphyrin.

Tabelul 7-12. O listă a unor substanțe utilizate pentru a induce porfiria hepatica chimice la animale

O listă mai completă a periculoase, potențial periculoase, și, probabil, cel mai sigur de medicamente sigure pentru pacienții cu DPI, CNR și RP dat în Kappas A., Sassa S., Anderson K E. Porfirie. - In: Baza metabolice a mostenit boala / Eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, 5-th ed. - New York: McGraw-Hill, 1983, p. 1344.

Există două tipuri de porfirie eritropoietic. Defect genetic de baza in porfiria eritropoietic congenitale (VEP) este parțial eșec uroporphyrinogen III-kosintetazy care duce la formarea excesivă a uroporphyrin I (URO I) (vezi. Fig. 7-34). cazuri atipici VEP este în prezent recunoscută. URO I se acumulează în nucleele eritroblaști difuzează defecte in sange, sunt depozitate în diferite țesuturi, inclusiv țesuturi ale dinților și oaselor și este excretat în urină sub formă de amestec uro I și coproporphyrin (CDIS) I cu prevalența URO I.
Protoporphyria caracterizat printr-un exces de protoporphyrin liber 9 (invers acelor de ceasornic), în reticulocite din măduva osoasă și eritrocite din sângele periferic, în cazul în care timpul de înjumătățire este mic și este ușor difuzată în plasmă, piele și ficat. Cand un deficit de fier și saturnism în care fotosensibilitatea nu este determinat în eritrocite puternic prezent metalloporphyrin, tsinkprotoporfirin comparativ cu liber PROTO 9. Activitatea Ferochelataza redusă prin protoporfirină în celule de măduvă osoasă de eritrocitari, și, eventual, în ficat. Aceasta conduce la o acumulare semnificativă la 9, iar celulele roșii ale sângelui periferic și ficatului. Notă cuplarea reciprocă dintre aportul caloric și PROTO excreție, care este similar cu efectul glucozei observate la porfiria hepatica (cm. Mai jos).
Excreția urinară a PBG și AJ1K. în mod normal, nu depășește 3 mg / zi. Rezultatele testului calitativ pentru a identifica Tesha PBG (cm. Mai jos) devin pozitive doar în patologic cantitate. Porfirine sunt detectate în mod normal în excrețiile într-o cantitate foarte mică: număr de copra în fecale și PROTO nu trebuie să depășească 100 ug / g fecale uscate în greutate pe zi, copra în urină - într-o cantitate de 2,2 mg / kg pe zi. -Infektsii și accelerat eritropoeza duce la o creștere de 2-3 ori a copra urină, hepatită (infecțioase sau toxice) - o creștere de 10-40 ori valoarea sa în urină și plumb intoxicație - un 10-40-pliaza niveluri mai ridicate de ambele AJ1K și copra în urină. Porfirie poate fi urmată de creșterea de 1000 de ori în excreția piroli. Când numărul de copra porfirie dobândite întotdeauna depășește numărul de URO în urină și ereditare cantitate forme URO în urină, de obicei, depășește valoarea de copra, dacă sunt prezente ambele. Creșterea cantității de porfirine fecale indică aproape întotdeauna o formă ereditară de porfirie.
Relația dintre tulburările metabolice cu manifestări clinice. Efectul fotosensibilizant al porfirinelor. Unele dintre manifestări cutanate ca în eritropoietic, și atunci când anumite tipuri de porfirie hepatică asociată cu efect URO fotosensibilizant. Eritemul, umflături și vezicule ale zonelor deschise ale pielii apar atunci când la pacienții cu uroporfirinemiey acționează simultan în ultraviolet (400 nm) și o lumină monocromatică cu infraroșu (2600 nm).
Protoporphyria, în mod evident, este o boală unică a tuturor dermatita fotosensibil, în care o expunere foarte scurt la lumina soarelui poate provoca rapid durere, senzație a pielii supuse la radiații de ardere. Expunerea repetată la interval de ultraviolete cel mai apropiat de a provoca dezvoltarea de lumină și urticarie. leziuni eczematoase cronice. Toți precursorii hem (vezi. Fig. 7-34) au fost injectate cu porfirie atât sănătoase și bolnave, nu are efecte secundare, cu excepția fotosensibilitate.
porfiria hepatica Toxic si experimental. Unele medicamente și substanțe chimice utilizate pentru a induce porfiria hepatica (cm. [Tabelul. 7-12), leziuni R450 induse cu hemoproteină scurt de înjumătățire biologică și viteză rapidă de conversie. Fenobarbital, de exemplu, crește necesitatea, în P450, pe de altă parte, allilizopropilatsetamid îmbunătățește distrugerea acestuia. Aceste date sugerează că la pacienții cu forme ereditare de porfirie hepatică (IRP Club, RP), este imposibil să se adapteze la efectele metabolismului R450` pc de medicamente, insecticide și alte substanțe chimice, precum și substanțe nutritive și hormonale.

Diagnosticul și tratamentul de porfirie.

Fig. 7-35. Un atac acut de porfirie - frecvența relativă a simptomelor

Manifestările clinice. În ciuda faptului că întreaga porfirie sunt determinate genetic și defectul metabolic care stau la baza este prezentă la naștere, atunci când formele hepatice ale clinicii este rar văzut înainte de debutul pubertății. Există trei grupe de manifestări clinice: piele, viscerale și neuropsihiatrice. Începe neașteptat, dar care au început, boala apare in valuri pe toată durata rămasă a pacientului. Cele mai importante sindroame clinice și tipurile de pirol excreție la porfiria sunt rezumate în tabelul. 7-12.
exacerbare acută a manifestărilor cutanate care apar se datoreaza expunerii la soare. Simptomatologia organelor interne și a sistemului nervos care apar, practic, întotdeauna, în același timp, poate fi declanșată de infecție, menstruație, sarcina, de alcool, barbiturice și alți agenți (vezi. Tabelul. 7-13). Leziunile cutanate pot fi confuz pentru pacient și să fie desfigureze, dar viața în pericol reprezintă schimbări în organele interne și sistemul nervos. Incidența relativă a diferitelor manifestări clinice ale atacurilor acute ale bolii este reflectată în Fig. 7-36- 7-35 și nici un simptom patognomice. Diagnosticul precoce al bolii depinde de succesiunea de manifestări clinice, câștigurile lor și de dispariție, precum și pe detectarea unei cantități în exces de pirol din excreție.

Fig. 7-36. Un atac acut de porfirie - frecvența relativă a semnelor caracteristice și a datelor de laborator

dureri abdominale colicative și o varietate de tulburări neuropsihiatrice sunt o plângere comună. Determinarea enzimelor ar trebui să servească pentru a confirma diagnosticul.
colici abdominale, simptom inițial al unui atac acut pentru majoritatea pacienților, cel mai adesea localizate în epigastric sau regiunea iliacă dreaptă, dar poate fi amplasat în orice parte a cavității abdominale sau pelvine. Intensitatea durerii variază considerabil, cu posibila cursul fluctuant, cu o perioadă de câteva zile. colici severe pot persista timp de mai multe ore, determinând pacientul să se întoarcă, se agite, să ia o poziție nenaturală în pat. Vărsături și constipație se dezvolta în curând pentru toate atacurile, cu excepția formelor foarte uzate. La examinarea cavității abdominale și pelvine arată semne minime care nu sunt conforme sindromul de durere. Ca o regulă, notă difuză sensibilitate crescută în zona abdomenului, care nu este localizat, rareori apar rigid și spasm muscular. leucocitoza frecvente, și febră. durerea viscerală acută cu porfirie necesită diagnosticul diferențial al aproape toate formele de abdomen acut, o varietate de boli ginecologice asociate cu durere, precum și de isterie. În absența altor simptome și date reprezentative obiective ale bolilor enumerate, hipertensiune, tahicardie și forțată să se gândească la porfirie.
Durere, slăbiciune, parestezii în mușchii spatelui și extremităților apar rar în absența durerii abdominale. Schimbări de personalitate care apar în cele mai multe dintre pacienții cu crize viscerale sunt rareori lider semne de boală. Pacientul pare deprimat, nevrotic, isteric, plin de lacrimi sau se comportă „ciudat“. Aceste caracteristici harakterologicheskie șterse în timpul durerii de amplificare. Cu un puternic tulburări frecvente colici ale conștiinței, halucinații, dezorientare.
Dupa ce a absolvit un atac acut de porfirie intermitentă sau colorat, însoțite de dureri abdominale, vărsături, tahicardie, constipație și cazuri severe de hipertensiune, tensiune arterială, pulsul și greutatea corporală normalizat.
Urina este de obicei incolor la început, în ciuda prezenței în ea cantități mari de PBT, care are valoare de diagnostic. Cu continuat și exacerba atacul la pacienții care primesc barbiturice urina devine, de regulă, de culoare roșie, îmbunătățită anxietatea pacientului cu motor și tulburări neurologice, care apar rar la începutul bolii, se dezvolta în curând. Sunt imprevizibile, caracterizate prin tulburări focale de forță musculară și paralizie, reflexe tendinoase reduse sau lipsa acestuia, precum și durerea și sensibilitatea crescută a grupelor musculare afectate. Aceste simptome sunt asociate cu demielinizarea focal al nervilor periferici. Ea amenință să devină o paralizie musculară. intervenție chirurgicală Inutile în organele cavitati abdominale și pelvine poate duce la o paralizie rapidă și catastrofală, și comă. slabiciune musculara si paralizie poate persista timp de mai multe luni după dispariția altor simptome ale unui atac acut. Moartea, în cazul în care vine, de obicei, asociat cu kvadriparezom sau insuficiență respiratorie.
În atacurile severe de porfirie apar tulburări profunde ale homeostaziei hidro-electrolitic. hipotonă Ser, acesta a redus nivelul de sodiu și clor (vezi. Fig. 7-36). Urina hipertonicitate parțial ca urmare a excreției de sodiu în exces, care se datorează secreției insuficiente a hormonului antidiure din punct de vedere. Severitatea tulburărilor neurologice pot fi asociate cu severitatea hiponatremie. Gipokaltsi- pot dezvolta hipomagneziemie, iar pe fondul tetanie sau fără ea.
Roșu, urină visiniu la pacienții cu porfirie, care este asociat cu absența UB ei se referă la constatarea constantă în porfiria eritropoietic congenitale, și de multe ori la pacienții cu manifestări cutanate de porfirie hepatică.
Porfiria manifestă numeroase leziuni ale pielii. Atunci când sunt expuse la lumina soarelui vezicule formate bullae edem. Leziunile fotosensibile sunt predispuse la infecții secundare și regresează lent pentru a forma cicatrici hiperpigmentate. La unii pacienți, aceste modificări pot apărea în urma unei traume mecanice minore și impactul surselor interne ale razelor ultraviolete. Aceste modificări includ patch-uri, papule, placi eczeme și urticarie.

Aproape toți pacienții cu forme cutanate de porfirie marcate hipertricoza și pete purpurii. Ele apar dintr-o dată, și mai ales pe părțile expuse ale corpului.
Diagnosticul diferențial. Porfirie trebuie diferențiată de hipertensiune arterială esențială, hipertiroidie, boli ginecologice, isterie, psihoză, toate bolile chirurgicale ale cavității abdominale, saturnism și tirozinemia ereditară. Dacă este imposibil diagnostica credibil boala ulceroasă, boala vezicii biliare sau apendicita test de Gesha trebuie efectuate pentru a determina RCT. porfirie cutanați trebuie luată în considerare în diagnosticul diferențial al dermatitei fotosensibile.
Metode de diagnostic de laborator. Pentru a clarifica diagnosticul presupune studiul atat urina si fecale, iar când protoporphyria eritropoietinelor și sânge (vezi. Tabelul. 7-12). Excreții pacienților și rudelor lor examinate pentru a determina modul de moștenire și detectarea formelor latente ale bolii. Dacă este posibil, de a identifica enzime ar trebui să aibă toți membrii familiei. Când hepatică porfiria excreție tip pirol poate varia în funcție de simptomele organelor interne. Excreția porfirină poate depăși rata de 1000 de ori sau mai mult. În cazul în care culoarea roșie a urinei, cauzată de prezența în ea URO, trebuie să definiți noroc | TU antrotsianin bilă (sfeclă), melanina, eozină, hemoglobinei sau mioglobinei, care, de asemenea dă o culoare roșie.
test de Gesha pentru detectarea PBG este simplu, specific, iar rezultatele sale sunt aproape întotdeauna pozitiv în atacurile viscerale acute. Acesta poate fi la noptiera.
La 1 ml reactiv Gesha (2g p-dimetilaminobenzaldehidă în 100 ml de acid 6 N solyanoy) s-a adăugat 1-2 picături de apariție roșu-vișiniu culoare proaspăt mochi- imediată a soluției stratului superior de etalare pe întreaga soluție sub agitare scurtă, la porphobilinogen o concentrație ridicată spetsifichGno (PBG) - rezultate fals pozitive în prezența urobilinogen nu apar. Reactiv Gesha staybilen timp de 9 luni.
Noi metode simplificate de studiu a porfirinelor (in special VS) în sânge pentru a ajuta la protoporphyria diagnosticul clinic și, eventual, a altor tipuri de porfirie asociate cu dermatita fotosensibilă.
Tratamentul. Încălcarea de apă și echilibrului electrolitic nu este de obicei detectat atunci când boala atacă plămânii, dar trebuie să fie furnizate oportunitatea și luate în considerare atunci când stânga
pacienții chenii. Exprimată consum Încălcările constrângerii de apă și pierderea de sodiu compensare aprofundată poate duce la o îmbunătățire distinctă. Este necesar să se examineze gazele sanguine. La pacienții care sunt într-o stare de opresiune în paralizia respirației poate fi compromisă de ventilație respiratorie, care necesita terapie de intretinere cardio-pulmonară. Infuzia hemin [hemin pentru injectare (Panhematin) fabricate în Abbott Laboratories] în scopul suprimării ALA-sintetaza conduce la o îmbunătățire semnificativă a stării și poate fi vital un atac acut. Acest medicament este disponibil este limitată și este de obicei rezervat pentru pacienții cu atacuri severe ale bolii, este ineficientă în cazul perfuziei cu glucoză.
Datorită faptului că multe substanțe chimice sunt capabile să inducă porfirie, medicamentele ar trebui să fie alese cu grijă extremă. Durerea și emoție posibil pentru a opri morfină și cloralhidrat. În unele cazuri, eficacitatea cortizon și clorpromazina, cu toate că în anumite situații, acestea pot fi ineficiente, și, uneori, agrava starea pacientului. Este necesar să se restabilească rapid o cantitate adecvată de calorii și de produse care conțin azot.
Tratamentul de succes pe termen lung include prevenirea infecției, respingerea consumului de alcool și droguri, care sunt listate în tabelul pacientului. 7-13. Adecvată împotriva cantitatea de proteine ​​si calorii dieta bogata in carbohidrati si saraca in grasimi are un efect pozitiv. Mulți pacienți se tem de atacurile de colică și stick la obiceiurile lor alimentare. Uneori atacurile de femei în mod clar legate de menstruale tsiklom- unele dintre ele sunt folosite pentru tratamentul suprima droguri ovulație, androgeni, si chiar a recurs la eoforektomii, însoțite de efecte. Contraceptivele orale în doza minimă eficace, în unele cazuri, au un efect pozitiv in porfiria acuta intermitenta. Ele sunt contraindicate, cu toate acestea, dacă cineva are un membru al familiei are simptome de piele. O nouă abordare a tratamentului, care cuprinde administrarea agoniști cu acțiune prelungită de eliberare a hormonului luteinizant poate fi util în prevenirea atacurilor RPI ciclice asociate cu ciclul menstrual. În cazul în care anumite simptome actuale forme latente sau manifeste de pacienți porfiria hepatice sunt încurajați să poarte ( «Medic Alert») brățări speciale, care pot fi înțelese că pacientul are nevoie de asistență medicală, dacă este necesar. Modificări în regresul pielii în cazul în care pacientul încearcă să fie mai mică decât în ​​soare. În caz de insuficiență a acestor măsuri este prezentată pentru a lubrifia pielea cu ulei de vaselina. Acesta protejează pielea de expunerea la soare, aproape de produsele de protectie solara comerciale obișnuiți cu raze ultraviolete o parte spektra- nu sunt eficiente.
La copiii ale căror mame suferă de porfirie hepatică poate fi crescută excreția de pirol în neonatală periode- Acest porfirie pasiv nu este însoțită de simptome clinice. Mai târziu, excreția de piroli au normalizat.

porfirie hepatică Dobândite

Formele Dobândite de porfirie hepatica imperceptibil clinic de forme ereditare de manifestări cutanate (vezi. Tabelul. 7-12). Simptomatologia organelor interne este minimă sau absentă și manifestările cutanate în general mai puțin pronunțată și forme ale bolii dobândite sunt adesea hiperpigmentarea și hipertricoză limitate. porfirie Dobândite poate complica uneori tumori alcoolism cronic, ciroza si ficat, boala Hodgkin, lupus eritematos diseminat, leucemie. urină colorată în roșu, care este cauzată de prezența URO, este principalul simptom.