Violarea metabolismului aminoacizilor - fenilalanină - și boală ereditară congenitală a fătului și nou-născut

BREACH metabolismul aminoacizilor
fenilalanina
Fenilalanina este aparține un aminoacid esențial. Venind din produsele alimentare și nu sunt utilizate pentru sinteza proteinelor, se rupe în mod normal pe tirozină (vezi. Fig. 7-2). Deficitul de hidroxilaza enzima fenilalanina sau cofactor sale tetrahydrobiopterin duce la acumularea de fenilalanină în fluidele corpului. Există mai multe forme distincte clinic și biochimică giperalaninemii.
fenilcetonuria clasice. Această formă de perturbații cauzate de absența completă sau aproape completă a hidroxilaza fenilalanină. Excesul de fenilalanină transaminiruetsya fenilpiroviiogradnoy la acid sau este decarboxilat la feniletilamina. Acestea și metaboliții ulterioare, împreună cu un exces de fenilalanină perturba metabolismul și provoca leziuni ale creierului.
manifestări clinice. Un copil cu fenilcetonurie uita-te sănătos la naștere. Restante de dezvoltare mentală poate să apară treptat și devin evidente numai după câteva luni. Sa constatat că copilul netratat pierde aproximativ 50 de puncte de IQ până la sfârșitul primului an de viață. Restante de dezvoltare mentală este de obicei destul de pronunțat, iar majoritatea copiilor care au nevoie de asistență socială. Primele simptome ale bolii pot fi vărsături, și, uneori, atât de puternic încât în ​​mod eronat privit ca o manifestare a stenoză pilorică. La vârste mai mari, copiii netratate devin hiperactive, efectuat mișcări ritmice de oscilare, fara nici un scop, au determinat atetoză.
Examenul fizic este demn de remarcat faptul că copilul pare mai blond decat fratii sai sanatosi: pielea echitabil și ochi albaștri. Unii pacienți apar erupții cutanate seboreica sau eczematiform pielii, exprimată de obicei moderat si dispare pe masura ce copilul creste. Ele prezintă un miros neobișnuit de acid fenilacetic, care este descris ca prăfuit, șoarece sau lup. Ea nu îndeplinește modificările neurologice caracteristice, dar cele mai multe dintre copii sunt determinate de hipertonia și creșterea reflexelor tendinoase profunde. Aproximativ 14 de copii au suferit convulsii și în mai mult de 50% sunt schimbări în EEG. De multe ori la copii netratați determina proeminente microcefalie maxilarului superior cu dinti rari, hipoplazia smalțului, creștere întârziată. Manifestările clinice ale fenilketonurie clasice (PKU) sunt rare în țările în care programul de screening neonatal pentru boala este eficace.
diagnostic. Copiii cu PKU la nastere par normale punct de vedere clinic, și teste pentru acidul fenilpiruvic urinar poate fi negativ pentru câteva zile de viață. Prin urmare, diagnosticul depinde de determinarea nivelului de fenilalanină în sânge. inhibiție bacteriană Metoda Guthrie larg utilizat pentru screening perioada neonatală PKU. Pentru a efectua acest test necesită câteva picături de sânge capilar, care este plasat pe o hârtie de filtru și trimis la un laborator pentru testare. Nivelurile sanguine de fenilalanină în copilul bolnav poate deja 4 ore după naștere pentru a ajunge la un nivel suficient pentru a se asigura că rezultatele testului Guthrie a fost pozitiv, chiar dacă copilul este proteina de hrănire liberă. Cu toate acestea, este recomandat să luați sânge după 3 zile, și de preferință, după ce copilul primește de proteine ​​alimentare pentru a reduce posibilitatea de rezultate fals negative. Dacă rezultatele testelor indică niveluri ridicate de fenilalanină în sânge, ar trebui să determine concentrația de fenilalanină și tirozină în plasmă. Criteriile de diagnostic al PKU clasice sunt: ​​1) nivelul de fenilalanină în plasmă de peste 200 mg / n- 2) nivelul de plasma normală tirozina- 3) niveluri ridicate ale metaboliților urinari ai fenilalaninei (fenilpi rovinogradnaya si acid O-hidroxifenilacetic) - 4) a redus toleranță la care rezultă în interiorul fenilalaninu- 5) concentrație normală de tetrahydrobiopterin cofactor.
tratament. Scopul tratamentului este de a reduce conținutul de fenilalanină și a metaboliților săi în fluidele corpului, în scopul de a preveni sau minimiza deteriorarea creierului. Acesta poate fi realizat printr-o dietă cu o cantitate mică de fenilalanină (astfel de formule pentru sugari sunt în prezent disponibile în comerț). În cazul în care conținutul copilului pe o dieta saraca in fenilalanina necesită un control atent al hrănire și pentru a monitoriza frecvent pentru a determina nivelul de fenilalanină în ser. Nivelul optim trebuie atins, în conformitate cu 20- 90 mg / l. Deoarece fenilalanină nu este sintetizat în organism, „tratament excesiv“, copil mai ales intensiv în creștere, poate duce la un deficit de aminoacizi, care se poate manifesta somnolenta, anorexie, anemie, erupții cutanate, diaree, și chiar moartea poate să apară mai mult decât atât, într-o astfel de situație tirozina devine esențială aminoacizi, care impune monitorizarea aprovizionării sale adecvate. Terapia Dieta trebuie inițiată imediat după diagnostic.
Opinii cu privire la durata dorită a tratamentului cu dieta sunt controversate. În ciuda faptului că un control strict dieta poate fi slăbit după ce copilul împlinește vârsta de ani, unele limitări în ea fenilalanină ar trebui să continue pentru un timp pe termen nelimitat lung. Terapia Dieta este însoțită aproape în mod inevitabil de probleme emoționale. Menținerea dieta de control adecvat, fără probleme psihologice însoțitor se realizează cu mare dificultate, astfel încât părinții și copiii au nevoie de o atenție constantă și sprijin de specialitate și îndrumare.

Sarcina la femeile cu PKU. Femeile gravide care suferă de fenilcetonurie, si nu urmeaza dieta, au un risc crescut de avort spontan, comparativ cu populația generală. Copiii născuți la aceste femei sunt adesea microcefalie diferite retard mintal, ele pot fi identificate și / sau boli cardiace congenitale. Aceste complicații sunt considerate a fi asociate cu niveluri ridicate de fenilalanină în sânge. Femeile cu PKU trebuie să adere la o dietă săracă în fenilalanină înainte de concepție și să facă toate eforturile pentru nivelurile de fenilalanină în sânge au fost mai mici de 100 mg / l pe parcursul întregii perioade de sarcină.
deficit de Fenilcetonuria cofactor din cauza tetrahidrobiopterinei (BH4). Aproximativ 2% dintre copiii cu defect hyperphenylalaninemia este una dintre enzimele necesare pentru formarea BH4. Ei au identificat tulburări neurologice, în ciuda unui control adecvat asupra nivelului de fenilalanină în ser, deoarece BH4 este, de asemenea, o tirozin-hidroxilazei și cofactor triptofan necesare pentru biosinteza neurotransmitatori dopamina si serotonina. BH4 este sintetizat din guanozin trifosfat, și sunt cunoscute cel puțin trei defect enzimă, ceea ce duce la deficit (vezi. Fig. 7-2). Aproximativ jumătate dintre acești pacienți au evidențiat un deficit de pterinsintetazy digidrobio-, iar cealaltă jumătate - pentru digidropteridinreduktazy deficitului. Este raportat doar doi pacienți cu deficit de guanozintrifosfattsiklogidroksilazy.
manifestări clinice. Majoritatea copiilor sunt aproape imposibil de distins de pacienți cu forma clasică de fenilcetonurie în primele câteva luni de viață. patologiei neurologice dezvolta in ciuda tratamentului cu regim alimentar adecvat.
diagnostic. deficit de BH4 și enzime defecte responsabile pentru sinteza acestuia pot fi stabilite la: 1) determinarea conținutului de neopterin și biopterin în fluidele corporale (urină, plasmă, lichid cefalo-rahidian) - când deficiența sintetaza biopterin- poate identifica o creștere semnificativă a nivelului de neopterin și o reducere concomitentă a biopterin ( raportul neopterin / biopterin crește) - copii cu deficit de reductază raportul neopterin / biopterin nizkoe- 2) efectuarea unui test de sarcină cu BH4: BH4 doza de 7-10 mg / kg ingerată normalizează urs s fenilalanină în plasmă pentru 4-6 ch 3) efectuarea studiilor enzimatice: digidropteridanreduktazy activitate pot fi investigate în multe țesuturi, cum ar fi ficatul, leucocite, eritrocite, cultura fibroblaștilor. Activitatea digidrobiopterinsintetazy poate fi testată în ficat, rinichi, și, eventual, în eritrocite. GTP ciclohidrolază poate fi studiat in ficat si limfocitele fitogemagglyutininstimulirovannyh.
tratament. Eficacitatea terapiei pe termen lung nu a fost studiată. Tratamentul constă, în primul rând, într-o dietă săracă în fenilalanină. În ciuda faptului că restricția nu împiedică primirea de modificări neurologice, cum ar fi dieta de fenilalanină în combinație cu alte măsuri terapeutice recomandate cel puțin în primii 2 ani de viață. Nivelurile ridicate de fenilalanină inhibă sinteza neurotransmițătorilor.
În al doilea rând, numirea L-dofy și 5-hidroxitriptofan, este considerat a fi cel mai eficient și poate preveni apariția tulburărilor neurologice, dacă tratamentul este început la primele etape. Toți pacienții cu PKU și giperfen alaninemiey nămol ar trebui să fie testate pentru deficit de BH4. Tratamentul inițiat după vârsta de 6 luni, deși aceasta duce la o oarecare îmbunătățire a stării nu oferă tulburări inverse de dezvoltare ale funcțiilor sistemului nervos.
În al treilea rând, punerea în aplicare a terapiei de substituție BH4. Ingestia de mici doze zilnice de cofactor normalizează nivelul de fenilalanină în ser. Numai doze mari (20-40 mg / kg pe zi) poate ajuta la penetrarea acestuia prin bariera hematoencefalică, altfel tulburări neurologice pot continua să progreseze.
hyperphenylalaninemia permanentă. Această stare este identificat la copiii cu hyperphenylalaninemia, atunci când nivelul de fenilalanină în sânge ușor crescute (150-200 mg / l) și insuficiente pentru fenilpiruvic excreției de acid. Ca și în cazul clasic fenilcetonurie, se presupune că un copil în care: cazul are un deficit de enzimă fenilalanină hidroxilază, dar cu o activitate reziduală a acestei activități enzimatice a fost măsurată la 1-35% din normal, în timp ce acesta este, în general nu este determinată în fenilcetonurie clasic . Pacienții cu această formă au fost identificate în cursul screening-ului neonatal. În acest caz, copiii nu au simptome și se pot dezvolta în mod normal, fără terapie specifică dieta. Cu toate acestea, ele ar trebui să determine activitatea cofactor tetrahidro- biopterin și tratarea acestuia deficiență în mod corespunzător (a se vedea. Mai sus).
Copiii care au concentrație serică fenilalanină de 100-200 mg / l la niveluri normale si absenta tirozina caracteristici PKU reduce cantitatea de proteine ​​dietetice este suficientă pentru a controla nivelul de ser fenilalanina- dacă acest lucru este ineficient, arătând aportul său de restricție. Pentru toți copiii au primit o dietă fără restricție de fenilalanină necesită monitor de supraveghere sistematică cu sânge și urină repetate și dezvoltarea de evaluare pentru a confirma siguranța tratamentului parțial în curs de desfășurare sau lipsa acestora. Ar putea fi justificată test de provocare periodică cu numirea unei proteine ​​naturale, în scopul de a identifica necesitatea unor restricții suplimentare în dieta.
hyperphenylalaninemia tranzitorie. O creștere moderată a nivelului de fenilalanină este observat la nou-nascuti tirozinemin tranzitorii. Odată ce sistemul de oxidare tirozina copilul se maturizează, nivelurile crescute de tirozină și fenilalanină sunt normalizate.
Lipsa sau decalaj fenilalanintransaminazy coacere poate duce, de asemenea, la fenilalaninemii în cazul în care copilul este obtinerea de lapte, bogat in proteine. În acest caz, nu poate fi făcută cantitate mare de acid fenilpiruvic, chiar dacă nivelul de fenilalanină în sânge este de 300 mg / nivel fenilalanină n- în sânge la normal, în cazul în care un copil devine produse lactate care conțin proteine ​​în aceeași cantitate ca și cea a laptelui uman.
Genetica și frecvență. Toate defectele, cauzând hyperphenylalaninemia persistente și PKU este moștenită în mod recesiv autozomal. Incidența este de 1: 10 000 până la 1: 20.000 născuți-vii, cu forma clasica de PKU este cel mai frecvent, și forma GTP-tsiklogidrolaznaya este foarte rară. Diagnosticul prenatal și identificarea purtătorilor sunt posibile folosind sonde genetice speciale și eșantionare chorionic villus.

aciduria Metilmindalnaya. Ataxie, convulsii, retard mental pot fi asociate cu cantități mari de acid excreție metilmindalnoy. Produsul format ca rezultat suplimentar feniletilamina oxidare, a produsului de decarboxilarea fenilalanină. Simptomatologia manifestate la aportul ridicat de proteine ​​din alimente și dispare sub restricția de proteine ​​dietetice la 0,5 g / kg pe zi.
aciduria Paragidroksifeniluksusnaya. Copiii cu decalaj de creștere, care pot fi de asemenea identificat cardiomegalie, hepatomegalie, hipotensiune, anemie, așa cum se arată, pot excreta cantitati crescute de beta-hidroxifenilacetat. La excreția ultimei aportul de fenilalanină afectează în mod direct, dar nu afectează consumul de tirozină la acești pacienți nu se excretă cantități semnificative de hipurat formate prin consumul de benzoat. Se crede că boala se bazează pe un defect în conversia acidului benzoic, fenilacetic, apoi la hipuric (vezi. Fig. 7-2).