Recomandări pentru terapia antitrombotic / anticoagulante - medicamente anticoagulante - managementul pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de ST și st

1. medicamente anticoagulante si de cercetare

Pentru tratamentul pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de segment ST la dispoziția unui număr de medicamente clinice. În ciuda faptului că, în literatura medicală, astfel de medicamente sunt denumite uneori „Antitrombină“ Comitetul Metodic Informare și a ales să le numesc, cu anticoagulante, deoarece inhibă adesea una sau mai multe proteine ​​la trombină in cascada de coagulare. Evaluarea strategiilor anticoagulantă este un domeniu de cercetare activă. Este dificil de a trage concluzii cu privire la ceea ce tratament anticoagulant o strategie ar trebui preferat cealaltă, având în vedere lipsa de certitudine dacă sunt egale în doze au fost date de pacienți, durate diferite de tratament în cursul cercetării, precum și faptul că mulți pacienți care primesc deja anticoagulant o metodă deschisă de cercetare înainte de studiu au fost randomizati pentru a primi un alt anticoagulant (ceea ce face neclar ce efect rezidual a avut asupra prinimavsh studiu anticoagulant iysya metoda deschisă). Alte aspecte ale acestui set de date, complicând interpretarea
efectele specifice ale strategiilor de terapie anticoagulantă includ numărul strategiilor antitrombotice implementate simultan cu anticoagulant, și adăugarea de al doilea anticoagulant, fie datorită preferințelor clinicianului, sau printr-un protocol (423-425), ca pacientul este transferat de referință de fază la medicament intervenție de referință de fază în tratamentul UA / MI BP ST. Informații și Comisia metodica ar dori, de asemenea, să atragă atenția asupra faptului că în prezent din ce în ce efectuat studii controlate, care a comparat mai multe substanțe active, în conformitate cu principiul „fără deteriorare a performanței“, deoarece din punct de vedere etic devine mai dificil de a efectua studii clinice controlate cu placebo. În această actualizare, de exemplu, comparații ale „non-inferioritate“ ( „echivalență“), ca puncte finale primare sau secundare majore au fost importante pentru studii acuității (acute cateterizare si strategia Triajul de intervenție de urgență - Strategia de selectie pacient pentru cateterizarea acută și de intervenție de urgență) (425 ), OASIS-5 (Organizația pentru a evalua strategii pentru sindroame ischemica - Organizația pentru strategii de evaluare în sindroamele ischemice) (424) și REPLACE-2 (evaluarea randomized a PCI care leagă Angiomax la reducerea Evenimente clinice - evaluarea randomized PCI utilizare legarea angiomaksa cu scăderea frecvențe Evenimente linicheskih) (426). Deși analiza „non-inferioritate“ este utilă în termeni practici, aceasta depinde de presupuneri nu sunt specifice analizei clasice modele de superioritate, și creează astfel constrângeri și probleme suplimentare cu interpretarea (427-429). Cercetarea „noninferiority“ necesită a priori selectați „limită nu este mai puțin eficientă.“ Această limită este în general definită ca fracțiunea de efectul tratamentului standard care trebuie menținută în comparație cu placebo simulata (de exemplu, 0,5) și care este susținută de un raționament clinic și de restricție statistică (428). Deoarece studiile „noninferiority“ nici un control placebo, aceste ipoteze nu sunt ușor de conciliat. Astfel, există mai puțină siguranță decât în ​​superioritatea studiului, este posibil să se tragă concluzii cu privire la posibilitatea unei noi strategii este într-adevăr echivalent terapeutic. În consecință, atunci când cântărire și prin aplicarea „noninferiority“ mai mult de cercetare este prudență adecvată.
Informații și Comitetul consideră că Metodic statutul de clasa I poate fi recomandată de către un număr de strategii adecvate de anticoagulare, dar subliniază faptul că preferința oricărei strategii special, nu este instalat (vezi. Fig. 7 la 9). Se propune ca fiecare agenție să dezvolte o abordare uniformă pentru a reduce la minimum riscul de erori în prescriere și două anticoagulare, în cazurile în care preferințele personale sunt aplicate la planul de tratament. Factorii care trebuie pus în balanță atunci când se analizează strategia anticoagulare (sau un set de strategii pentru a ajunge la diferite tipuri de pacienți) includ stabilirea unui, risc eficient de sângerare la un anumit pacient, costurile, gradul de conștientizare a angajaților instituției regimului de dozare (mai ales dacă aveți de gând să PCI), necesarul estimat pentru chirurgie precum și dorința de a neutraliza rapid efectul anticoagulant în timpul de sângerare.
UFH exercită un efect anticoagulant, efectul antitrombină circulant accelerare

1. enzimă proteolitică care inactivează factorul IIa (trombina), IXa și factorul factorului Xa. Acesta previne creșterea trombilor, dar nu lizează cheaguri existente (430). UFH este un amestec eterogen de lanțuri de polizaharide, care au o greutate moleculară de la 5000 la 30.000 daltoni și au un impact diferit asupra activității anticoagulante. UFH este asociat cu un număr de proteine ​​plasmatice, celule sanguine și celulele endoteliale. LMWH obținută prin depolimerizarea chimică sau enzimatică a lanțurilor polizaharidice de heparină pentru lanțuri cu altă distribuție a greutății moleculare. Aproximativ 25-50% din ghirlandele care conțin pentazaharidică de preparate HGMM includ mai mult de 18 unități de zaharide și sunt capabili să inactivează trombina. și factorul Xa. lanturi HGMM. format din mai puțin de 18 unități zaharidice. păstrează capacitatea de a inactiva factorului Xa. dar nu și trombină. Prin urmare. HGMM acționează prin inhibarea factorului Xa este relativ mai puternic. decât în ​​inactivarea trombinei. Avantajele pronunțate de HNF HGMM pentru a include o legare redusă de proteinele plasmatice și celulele endoteliale. și clearance-ul independent de doză, cu un timp de înjumătățire mai lung. ceea ce conduce la o administrare mai previzibil și stabil subcutanat anticoagulanta de 1-2 ori pe zi. Printre avantajele HGMM se numără faptul. că, atunci când este utilizat nu necesită activități de monitorizare de laborator. profilurile farmacodinamice și farmacocinetice ale preparatelor comerciale diferite ale HGMM variază. în care greutatea moleculară medie este cuprinsă în intervalul 4200 - 6,000 Da. Prin urmare, raport diferit al acțiunii lor împotriva factorului Xa și IIa antifactor. variind 1.9-3.8 (431). Dimpotrivă. inhibitori direcți ai trombinei inhibe trombina. fără a fi nevoie de factori suplimentari. Hirudina este atașat direct la situsul de legare anionic și situsul catalitic al trombinei. provocând o anticoagulanta puternic și predictibil (432).

Bivalirudin este un analog sintetic al hirudină. care se leagă reversibil de trombină și inhibă trombina în cheag de sânge. Mecanismul de mai sus in cascada de coagulare sunt factorul Xa blocante. cum ar fi pentazaharidică sintetice Fondaparinux. care acționează proximally. efecte prin inhibarea multiplicarea reacțiilor de coagulare mai jos în cascada de coagulare. reducând astfel cantitatea de trombină produsă. Avantaje fondaparinux cu HNF includ legarea de proteinele plasmatice și celulele endoteliale a scazut. și clearance-ul independent de doză, cu un timp de înjumătățire mai lung. ceea ce conduce la o doză fixă ​​anticoagulanta subcutanat mai previzibil și stabil o dată pe zi. Avantajul unor astfel de preparate în comparație cu UFH este aceea ca cu HGMM. atunci când se aplică monitorizarea de laborator fondaparinux nu este necesar un efect. Fondaparinux este excretat prin rinichi. precum și produse de anti-Xa efecte de enoxaparină. blocante ale factorului Xa nu au nici un efect asupra trombinei, care a format deja sau care se formează. în ciuda introducerii lor. asta. posibil. Aceasta se referă la incidența crescută observată trombozei cateterului în utilizarea blocanților factorului Xa izolat. cum ar fi fondaparinux. Suport pentru PCI. In cazul ambelor inhibitori ai trombinei directe. și fondaparinux nu poate fi efect anulate cu protamină. pentru că le lipsește un domeniu de legare la protaminom- pentru a avea acces la acțiunile lor, în caz de sângerare este necesară întreruperea administrării și, dacă este necesar, - (ex. plasmă proaspătă congelată) transfuzie de factori de coagulare.
Deci în ciuda faptului. că terapia anticoagulantă este elementul principal in angina instabila infarct / miocardic fără creșterea segmentului ST. Regimul anticoagulant recomandare serie de noi alternative complicate. oferit de cercetare moderne. dintre care unele nu furnizează informații comparative. condiții suficiente pentru medicii generaliști. Informații și comisia metodică a spus. că recomandarea unui mod de preferat în aceste cazuri. când în angina instabilă / infarct miocardic fără segment ST folosit naștere strategia invazivă precoce. există puține date comparative privind calitatea corespunzătoare. de aceea este recomandabil să se ia în considerare preferința medicului și a sistemului de îngrijire a sănătății cu dorințele pacientului individual. În viitor, acest punct de vedere se poate schimba mai multă experiență. În același timp, disponibil pentru a studia mai ambiguu în ceea ce privește un număr mare de pacienți. au primit tratament cu utilizarea strategiei invazive primare non-invazive sau întârziate: acestea permit să determine anticoagulant preferat pentru acești pacienți. tratate cu strategia de non-invazive. în următoarea ordine: fondaparinux. enoxaparina și UFH (cel preferat), folosind moduri specifice. studiat în aceste studii. Bivalirudina nu trece testul cu o strategie de non-invazive, și, prin urmare, nu poate fi recomandată în acest moment. Chiar și în acest grup, ordinea de preferință depinde adesea de o singură, deși, studii majore, astfel încât va primi informații suplimentare din studiile clinice.
Durata optimă a tratamentului anticoagulant rămâne incertă. Pe baza dovezilor de reapariție după încetarea unei heparina nefracționată intravenos pe termen scurt, precum și rezultatele studiilor de pacienți cu infarct miocardic cu supradenivelare de ST, demonstrând superioritatea anticoagulante, care sunt folosite în timpul sederii spital, se poate presupune ca, pentru pacientii fiind condus de o strategie conservatoare poate anticoagulare fi util care durează mai mult de 2 zile, dar aceste date necesită investigații suplimentare (433.434).

1. heparină nefracționată

6 rezultatele obținute în ceea ce privește studiile mici randomizate, controlate cu placebo, cu HNF (435-440). Rezultatele studiilor care au comparat combinația de heparină și AAS cu ajutorul ACK izolat, prezentat în Fig. 10. În studiile în care sa utilizat heparină nefracționată, reducerea mortalității sau incidența infarctului miocardic în prima săptămână a fost de 54% (p = 0,016), în studiile folosind fie HNF sau reducerea HGMM a ajuns la 63%. Două meta-analize publicate au inclus studii diferite. Într-o meta-analiză, care este cuprins 3, randomizat final al studiului și precoce (mai puțin de 5 zile) (369), riscul de deces sau infarct miocardic prin utilizarea unei combinații de heparină și AAS au scăzut cu 56% (p = 0,03). În a doua meta-analiza care a acoperit cele 6 studii și au variat între 2 și 12 de săptămâni, sau a scăzut cu 33% (p = 0,06) (441). Cu toate acestea, cele mai multe dintre beneficiile diferitelor anticoagulare pe termen scurt. Reluarea bolii după întreruperea tratamentului anticoagulant poate fi unul dintre motivele pentru care „pierderea“ de imbunatatire precoce la pacientii care primesc tratament medicamentos care a fost observată folosind heparina nefractionata (442), dalteparina (371) și hirudina (443.444). Se pare că combinația dintre UFH și AAS este inhibă parțial reluarea (442.445), deși există dovezi hematologica de creștere a activității trombinei după încetarea intravenoasa UFH ( „sări“), chiar și pe fondul AAS (446). Observațiile au arătat că necontrolata scăderea „revenire heparină“ realizat tranziția de la administrarea intravenoasa la heparina nefractionata subcutanat timp de mai multe zile înainte de întreruperea medicamentului.
UFH are limitări farmacocinetice importante care se aplică la legarea de proteine ​​si celulele sale non-specifice. Aceste limitări farmacocinetice ale UFH manifestate în biodisponibilitatea scăzută, în special la doze mici, și marcate variabilitatea răspunsului pacientului la anticoagulare (447). Ca o consecință a acestor restricții farmacocinetice efect anticoagulant heparină trebuie monitorizată folosind timpul de tromboplastină parțial activată (APTT) - testul care este sensibil la efectul inhibitor al heparinei nefracționate asupra trombinei (factorul IIa), factorul Xa și factorul IXa. In mod traditional, multi clinicieni au prescris o doză inițială fixă ​​de heparină nefracționată (de exemplu, 5000 UI bolus de 1000 U / h perfuzie inițială) - Studiile clinice au aratat ca doza de heparina în funcție de greutatea corporală poate oferi un anticoagulanta mai previzibil decat regimul cu doza fixa (44'8-450 ). Modul recomandat cu greutatea corporală este un bolus inițial de 60 U / kg (maximum 4000 Unități) și o infuzie inițială de 12 UI / kg / h (maximă de 1000 U / h). Intervalul terapeutic al diferitelor nomographs diferă datorită metodelor diferențelor de laborator folosite pentru determinarea APTT.
În acest sens, dezvoltarea unei conferințe de consens al Colegiului American de Medici în boli de piept (451) a fost recomandată ajustarea dozei în nomograme conformitate pentru interval echivalent terapeutic la nivelele de heparină între 0,3 și 0,7 U / ml, setează factorul de blocare Xa care se corelează cu valorile aPTT de 60 la 80 de secunde. În plus față de greutatea corporală, factorii clinici care influențează sensibilitatea la UFH includ vârsta și sexul sunt asociate cu valori mai mari ale aPTT, precum și un istoric de fumat si diabet zaharat, care sunt asociate cu valori mai mici ale APTT (447.452). La doze mari de memorie de afișare heparină (451).
Chiar și atunci când se utilizează regimuri de dozare HNF greutatea corporală a subiectului ar trebui să fie monitorizate pentru ajustarea dozei APTT HNF. Datorită diferențelor dintre valorile de control APTT diferite spitale din fiecare instituție intra nomograma concepute pentru a atinge valorile APTT în intervalul țintă (de exemplu, pentru controlul APTT 30 cu intervalul țintă [1,5 până la 2,5 ori mai mare] Benchmark- Acesta va fi 45-75). Întârzieri în primirea rezultatelor de laborator APTT poate fi, de asemenea, o sursă de variabilitate în tratamentul, care rezultă în coagulare excesivă sau insuficientă pe perioade lungi de timp, și trebuie evitată. Măsurătorile trebuie efectuate în decurs de 6 ore după orice modificare a dozei și să-l utilizați pentru a se adapta la perfuzie HNF până când aPTT nu se va reflecta nivelul terapeutic. După două serii de valori măsurate sunt măsurători terapeutice APTT poate fi efectuat la fiecare 24 de ore și pentru a efectua ajustarea dozei, dacă este necesar. Mai mult, o schimbare semnificativă în starea clinică a pacientului (de exemplu, reluarea ischemiei, hemoragie sau hipotensiune) ar trebui să fie baza pentru determinarea aPTT de ajustare imediată și opțional ulterioară a dozei.
In timpul terapiei, HNF se recomandă ca serie de măsurători ale hemoglobinei / hematocritului și a numărului de trombocite cel puțin o dată pe zi. În plus, semnalul pentru determinarea imediată a acestora ar trebui să fie orice sângerare semnificativă clinic, revenirea simptomelor sau instabilitate hemodinamică. numărul de trombocite Serial necesare pentru monitorizarea heparinei provocat trombocitopenie trombocitopenie lumină poate să apară la 10-20% dintre pacienții tratați cu heparină, în timp ce trombocitopenie severă (număr de trombocite mai mic de 100.000) se dezvolta in 1-5% din pacienți și este de obicei manifestată după 4-14 zile terapia (453-457). Rare (o incidență mai mică de 0,2%), dar periculoasă complicație este provocat UFH trombocitopenie autoimună tromboza, care poate avea loc atât la scurt timp după începerea tratamentului cu HNF și (rar) într-un întârziat, adică după 5-19 zile sau mai mult, de multe ori nerecunoscute formă (458-460). Suspiciune de a dezvolta trombocitopenie pe datele clinice necesită rezilierea imediată a tuturor tratamentului cu heparină (inclusiv heparină folosită pentru spălarea sistemelor pe cale intravenoasă).
Majoritatea studiilor care au evaluat utilizarea UFH in angina instabila infarct / miocardic fără lift segment ST, terapia a durat de la 2 până la 5 zile. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită.

1. heparină cu greutate moleculară mică

Intr-un studiu pilot efectuat metoda deschisă, 219 de pacienți cu UA au fost randomizați cu AAS (200 mg / zi), plus AAS și AAS UFH plus nadroparinei (LMWH) (370). Combinația dintre ASA și HGMM a oferit o reducere semnificativă a frecvenței de ansamblu a evenimentelor ischemice, frecvența anginei recurente și numărul de pacienți care necesită proceduri interventionala.

In studiul FRISC (371) 1506 pacienți cu UA sau IM fără dinte Q au fost randomizați pentru administrarea subcutanată de dalteparin HGMM (120 UI / kg, de 2 ori pe zi) sau placebo timp de 6 zile. și apoi - o dată pe zi, în următoarele 35-45 de zile. Dalterapin asociată cu o reducere de 63% a riscului de infarct miocardic și deces în primele 6 zile (4,8% față de 1,8%. P = 0,001). care coincide cu experiențe favorabile. obținute folosind UFH. În ciuda faptului că, după reducerea dozei la o dată pe zi după 6 zile, a existat o creștere a frecvenței evenimentelor. la 40 de zile în timpul tratamentului cu dalteparin observat o reducere pronunțată a frecvenței rezultatelor totale sub forma de deces. MI sau revascularizare (23,7% comparativ cu 18,0%. P = 0,005). și a arătat o tendință de a reduce mortalitatea și frecvența infarctului miocardic (10,7% față de 8,0%. p = 0,07).
Deoarece pacienții. primirea HGMM. nu poate fi măsurat cu ușurință nivelul de activitate anticoagulant (de ex. APTT sau timpul de coagulare activat [ABC]). cardiologi interventionala au ridicat problema HGMM la înlocuirea HNF în tratamentul pacienților. care este programata pentru cateterizarea cu posibile PCI. Cu toate acestea, într-un studiu care a implicat 293 de pacienți cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de segment ST. care a primit doza uzuală de enoxaparină. J. P. Collett și colab. (461) a demonstrat performanțele de siguranță a intervențiilor coronariene percutanate. O abordare alternativă este utilizarea HGMM pentru perioada inițială de stabilizare. Doza poate fi anulată în dimineața înainte de procedura. iar dacă intervenția este necesară după ultima doză de LMWH după 8 ore. PCI poate fi folosit pentru a UFH în conformitate cu abordarea clinică convențională. Deoarece efectul anticoagulant al HNF mai ușor de îndepărtat decât efectul HGMM. pentru tratarea pacienților cu o probabilitate de bypass în decurs de 24 de ore de preferat HNF.

1. HGMM comparativ cu HNF

Cele 10 studii randomizate comparate direct cu HNF HGMM (Tabel. 17). În 2 studii au evaluat dalteparina. într-un alt - nadroparinei. și 6 - enoxaparina. Controlată de eterogenitatea studiilor. In studiile cu dalteparin și nadroparinei au prezentat mortalitate similară și incidența infarctului miocardic nonfatal comparativ cu cele din studiile cu HNF. întrucât, în 5 din 6 încercări de enoxaparină a constatat diferente in mortalitate si incidenta infarctului miocardic non-fatal. care a confirmat superioritatea enoxaparina la NFG- totală OR a fost 0,91 (95% CI 0.83-0.99). Avantajul enoxaparina. aparent. Acesta a fost realizat în mare parte datorită reducerii incidenței infarctului miocardic non-letal. mai ales în acest grup. că, înainte de randomizare nu a primit nici un tratament anticoagulant pentru metoda deschisă de cercetare.
Există prea puține date. pentru a trage o concluzie. explice dacă rezultatele eterogene ale diferitelor populații. Studii ale structurii. moduri diferite, cu heparină în doze. proprietăți diferite LMWH (mai precis. greutăți moleculare diferite și raporturi ale acțiunii lor împotriva factorului Xa / anti-factor IIa). terapia concomitentă sau alți factori nedetectate. Deși perspectiva de a compara efectul relativ al diferiților agenți terapeutici HGMM este tentant. trebuie să țină cont de limitările astfel de comparații indirecte. Singura metodă sigură de comparare a 2 tratamente este de a efectua o comparație directă într-un studiu clinic bine structurat sau o serie de studii. Compararea diferitelor tipuri de terapie (de ex. Diferite LMWH) cu terapia convențională (de ex. UFH) în diferite studii nu permit concluzii cu privire la eficacitatea relativă a diferitelor LMWH, din cauza variabilității frecvenței evenimentelor din grupul de control. și în grupul principal. din cauza diferențelor în protocoalele. în terapia concomitentă, din cauza variabilității geografice și temporale. precum și accidentele. Factori similare se aplică comparațiile blocante ale receptorilor glicoproteici IIb / IIIa.
EVET Studiul (Enoxaparina versus Tinzaparină - enoxaparina împotriva tinzaparin) 2 LMWH diferite - enoxaparină și tinzaparin - terapia care a durat 7 zile, a trecut comparativ 436 în rândul pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără creșterea segmentului ST. Enoxaparina a fost asociat cu mortalitate mai scăzută / incidenței infarctului miocardic / angina recurenta in termen de 7 și 30 de zile, comparativ cu tinzaparin (467.468). Frecvența hemoragiilor la ambele grupe a fost HGMM similară.
Avantajele includ ușurința preparatelor HMMM administrare subcutanată și nu este nevoie să fie monitorizate. In plus, LMWH stimulează trombocite mai mic de HNF (469), și mai puțin frecvent asociate cu heparina provocat trombocitopenie (456). ESSENCE Studiul a dezvoltat sângerare minoră la 11,9% dintre pacienții tratați cu enoxaparină și 7,2% dintre pacienții tratați cu HNF (p<0,001), а выраженное кровотечение — у 6,5 и 7,0%, соответственно (169). В исследовании TIMI 11B частота незначительных кровотечений в стационаре составляла 9,1 и 2,5% соответственно (p<0,001), а частота выраженных кровотечений — 1,5 и 1,0% (p=0,14) (180). В исследовании FRISC выраженное кровотечение отмечалось у 0,8% пациентов, получавших дальтепарин, и у 0,5% пациентов, получавших плацебо, а незначительное кровотечение — у 61 (8,2%) из 746 пациентов и 2 (0,3%) из 760 пациентов, соответственно (371).

SYNERGY (423)
Reducerea riscului absolut de 0,5
hazard ratio 0,96
interval de încredere de 95% din 0.86-1.06 P 0,40
Fig. 12. Rezultatul primar timp de 30 de zile în proces SYNERGY.
Efectul anticoagulant al HGMM este protamină inversabilă mai puțin eficace decât efectul HNF. În plus, administrarea HGMM in timpul interventie coronariana percutanata nu permite să monitorizeze FAA pentru titrarea nivelul de anticoagulare. În studiile Esență și reguli speciale TIMI 11B au fost introduse de prescriere terapie de oprire enoxaparina inainte de interventie coronariana percutanata si bypass coronarian. Deoarece în timpul Esență și TIMI 11B experiență de studiu cu enoxaparina a fost limitata in timpul pacientii cu interventie coronariana percutanata a primit UFH pentru a obține mai mult de 350 ABC. In cadrul studiului, SYNERGY (randament Superior al noii strategii de enoxaparina,
Revascularizarea și glicoproteinei IIb / IIIa - blocantelor superioritatea noii strategii de utilizare enoxaparina, revascularizare si GP IIb / IIIa) enoxaparina comparativ cu heparina nefracționată în timpul intervențiilor coronariene percutanate la pacienții cu angină infarct instabilă / miocardic fără risc ridicat de supradenivelare a segmentului ST (423) (Figura . 12). Enoxaparina remarcat mai sângerare și o creștere semnificativă statistic a frecvenței defini hemoragică majoră TIMI (9,1% față de 7,6%, p = 0,008), dar creșterea nesemnificativă a frecvenței hemoragiilor severe prin GUSTO definiție (2,7% până la 2 , 2%, p = 0,08) și transfuzii de sânge (17,0% vs. 16,0%, p = 0,16). Analiza ulterioară a studiului SYNERGY a concluzionat ca sangerare excesiva observat in grupul enoxaparina, poate fi explicată parțial prin trecerea la HNF la momentul intervenției coronariene percutanate (470). Acest lucru se va dovedi metodă de perspectivă, dar în acest moment se pare rezonabil pentru a minimiza riscul de supra-anticoagulant in timpul interventie coronariana percutanata, evitand eco-anticoagulantă (de exemplu, pentru a menține același tratament cu anticoagulante, care a avut loc pe scena inainte de interventie coronariana percutanata și în timpul intervenției în sine ).
Analiza economică ESSENCE de cercetare a relevat economii de costuri cu enoxaparina (471). În ceea ce privește pacienții care primesc HGMM subcutanat și pentru care programate bypass coronarian, se recomandă să se oprească terapia HGMM și în timpul funcționării pentru a aplica HNF. În prezent dobândit experiență suplimentară în ceea ce privește siguranța și eficacitatea administrării simultane a blocante HMMM receptorilor glicoproteici IIb / IIIa, și fibrinolitice.

1. tratament prelungit cu HGMM

In studiile FRISC, FRIC (Fragmin în studiul instabil boala arterelor coronare - Un studiu Fragmin in boala coronariana instabila), TIMI 11B și FRISC-II (Revascularizarea rapidă în timpul instabilități în arterei coronare boala-II - revascularizare rapida in timpul instabilitate la BSC-II ) a evaluat beneficiile potențiale ale administrării prelungite HGMM după externare din spital (vezi. Tabelul. 17). Doza dalteparinei Studiul FRISC administrat între 6 m și 35-45 FRIC m-dnyami- în studiu, pacienții au fost randomizați pentru a primi dalteparinei pentru încă 40 de zile după perioada inițială de tratament de 6 zile, iar perioada de tratament ambulatoriu a durat timp de 5-6 săptămâni in TIMI 11B si 1 saptamana in studiul FRAXIS (Fraxiparine in sindroame ischemica - Fraksiparin sindroame ischemice). Structura studiului FRISC-II a fost diferit. Dalteparină a fost administrat la toți pacienții timp de cel puțin 5 zile (472). pacienții au fost apoi randomizați pentru a primi placebo sau pentru a continua terapia cu dalteparin de 2 ori pe zi, pe o perioadă de 90 de zile. Analiza rezultatelor randomizare c a arătat o reducere semnificativă în punctul final grupul dalteparinei combinat de deces sau IM, timp de 30 zile (3,1% față de 5,9%, p = 0,002), dar nu și după 3 luni. (6,7% față de 8,0%, p = 0,17). Mortalitatea totală, infarct miocardic și revascularizare pe parcursul întregii perioade de tratament după 3 luni. a scăzut (29,1% vs. 33,4%, p = 0,031). Beneficiile dalteparinei administrării prelungite a primit doar pacienții care primesc tratament medicamentos și la pacienții cu niveluri ridicate de bază TnT. În ciuda faptului că aceste rezultate furnizează o bază de dovezi pentru administrarea prelungită a pacienților HMMM selectată, care conduc prin farmacoterapie sau care au întârziat angiografie, relevanța acestor constatări în legătură cu practica medicală modernă este mai puțin evidentă în condițiile actuale, atunci când sunt utilizate mai frecvent cu clopidogrel și mult mai pronunțată tendință spre o strategie invaziva precoce.

1. Inhibitorii direcți ai trombinei

Hirudină. prototip inhibitori direcți ai trombinei. Acesta a fost studiat pe scara larga. dar cu rezultate mixte. In studiul GUSTO IIb 12,142 pacienți cu infarct miocardic suspectat au fost randomizate pentru a primi ingrijire de 72 de ore sau de hirudină intravenos. sau HNF (473). Stratificarea pacienților a fost efectuat în conformitate cu prezenta ridicarea segmentului ST pe sursa ECG (4131 pacienți) sau absența (8011 pacienți). Obiectivul primar. Aceasta implică moartea. MI sau reinfarctizarea nefatal. a fost observată 30mu zi la 9,8% dintre pacienții din grupul HNF versus 8,9% în hirudina (OR

1. 89. p = 0,058). Pentru pacienții fără ridicarea frecvenței de segment ST a fost de 9,1 și 8,3%, respectiv (HR 0,90. P = 0,22). După 24 de ore, riscul de deces sau infarct miocardic la pacienții. primirea hirudină. A fost semnificativ mai mic. decât pacienții. primirea UFH (2,1% comparativ cu 1,3%. p = 0,001). Cu toate acestea, studiul TIMI 9B (Tromboliza si trombina Inhibarea in infarct miocardic - Tromboliza și inhibarea trombinei în infarctul miocardic). în care hirudină a fost studiat ca terapie auxiliară terapiei trombolitice la pacienții cu infarct miocardic și elevație ST. nu a demonstrat nici un beneficiu al acestui medicament înainte sau heparină nefracționată la momentul perfuziei medicației de studiu. nu mai târziu (474). In studiile GUSTO IIb și doza 9B TIMI utilizat hirudina 0,1 mg / kg in bolus IV și 0,1 mg / kg / h în perfuzie, timp de 3-5 zile după documentate sângerare excesivă la doze mai mari în studiile GUSTO- IIA și TIMI 9A ( 0,6 mg / kg in bolus IV și 0,2 mg / kg / h în perfuzie) (473.475).

Programul OASIS a evaluat utilizarea de hirudină la pacienții cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de segment ST. OASIS 1 (476) a fost în studiul pilot care implica 909 de pacienti. în care o doză mică de hirudină. egală cu 0,1 mg / h în perfuzie. și doza medie de hirudină. egală cu 0,15 mg / oră în perfuzie. comparativ cu HNF. Ultima doză a furnizat cele mai bune rezultate cu o reducere a mortalitatii. incidența infarctului miocardic și angina, refractar la 7 zile (6,5% vs. 3,3 HNF cu hirudină%. p = 0.047). Această doză medie a fost utilizat într-un studiu de mare OASIS 2 (477). care a inclus 10 141 de pacienți cu angină instabilă infarct / miocardic fără creșterea segmentului ST. sunt randomizate pentru a primi HNF (5000 UI bolus plus 15 U / kg / h) sau hirudină recombinantă (0,4 mg / kg în bolus și 0,15 mg / h) sub formă de perfuzie timp de 72 ore. Obiectivul primar. includ deces cardiovasculare sau noi MI. a 7-a zi a apărut la 4,2% dintre pacienții din grupul HNF versus 3,6% în hirudina (OR 0.84. p = 0,064). Frecvența de apariție a obiectiv secundar. includ moartea cardiovasculară. noi MI, sau anginei refractare. în ziua 7 a fost redus semnificativ în grupul hirudina (6,7% față de 5,6%. SAU 0,83. p = 0,011). In grupul de exces hirudină frecventa de sangerare majore observate. necesitând transfuzii de sânge (1,2% față de 0,7% în grupul cu heparină. p = 0,014). dar nu a fost o cantitate excesivă de viața în pericol sângerare sau accident vascular cerebral. Meta-analiza a studiilor GUSTO-IIB. TIMI 9B. OASIS OASIS 1 și 2 prezintă riscul relativ de deces sau infarct miocardic. egal cu 0,90 (p = 0,015) folosind hirudina comparativ cu HNF în ziua a 35 după randomizatsii- SAU valori au fost similare la pacienții. tratate cu medicamente trombolitice (0,88). și pacienți. Nu-i (0,90) (477) obține.
Avantajele relative ale hirudinei comparativ cu HNF în tratamentul pacienților cu sindrom coronarian acut supuși PTCA. A fost evaluată într-un subgrup de 1410 pacienți studiu GUSTO- IIb. care au fost supuși unei ICP în timpul perfuziei inițiale. Când hirudina terapie a existat o scădere a incidenței infarctului miocardic nonfatal și rata totală a mortalității și frecvența infarctului miocardic. care a fost asociat cu o rată de sângerare ușor crescută (478).
Hirudina (lepirudină), prezentată în prezent de către Biroul de droguri US Food and Drug numai pentru anticoagulare la pacienții cu trombocitopenie a provocat heparină (456) și pentru profilaxia trombozei venoase profunde la pacienti. supusi unei interventii chirurgicale pentru inlocuire a soldului. Trebuie administrat bolus intravenos de 0,4 mg / kg timp de 15 până la 20 de secunde. și apoi - sub formă de perfuzie intravenoasă continuă de perfuzie 0,15 mg / oră ajustată în funcție de ținta intervalului de 1,5-2,5 ori valoarea aPTT control. Argartoban - un alt inhibitor direct de trombina, este aprobat pentru tratamentul pacienților cu trombocitopenie declanșată de heparină. Cu toate acestea, în cazul sindromului monovalente inhibitori de trombină acute directe coronariene (inclusiv argatroban) agenți antitrombotici sunt ineficiente în comparație cu UFH și deci argatroban în general, nu trebuie utilizate pentru gestionarea pacientilor cu sindrom coronarian acut. Doza inițială recomandată de argatroban - perfuzie intravenoasă de 2 mg / kg / min, urmată de ajustarea în funcție de APTT (conducție medicinale) sau ABC (management intervențională).
Studiul a comparat REPLACE 2 bivalirudin (bolus de 0,75 mg / kg, urmată de perfuzie de 1,75 mg / kg / h, cu o temporară inhibarea IIb / IIIa receptorilor glicoproteici) și nefracționată heparină 65 U / kg bolus cu planificate inhibând IIb / IIIa receptorii glicoproteici în tratamentul pacientilor care au suferit de urgență sau PCI electiva (426). Doar 14% au primit tratament pentru Adunarea Națională în termen de 48 de ore înainte de admitere. Predefined definiție „noninferiority“ au fost realizate în bivalirudină grup cu avantaje sub forma o frecvență mult mai mică de sângerare (481). Follow-up la 1 an, de asemenea, posibilitatea de a face observații cu privire la o fatalitate similară atunci când se utilizează aceste două abordări (482).

Fig. 13. Rezultate pentru 30 de zile în proces acuitate.

ACUITY (425)

Fig. 14. Rezultatele ischemie și sângerare timp de 30 de zile în proces acuitate.
Bivalirudin a avut loc un studiu mai aprofundat în studiul ACUITY (425) (fig. 13 și 14). In studiul ACUITY folosit un protocol factorial 2x2 pentru compararea heparinei (HNF sau enoxaparina), precedat de inhibarea IIb / IIIa receptorilor glicoproteici sau fără și cu prealabilă bivalirudin inhibând IIb / IIIa receptorilor glicoproteici fără să-l-sau în al treilea grup a fost testat un bivalirudin și inhibarea temporară IIb / receptorii glicoproteici IIIa. Studiul a fost randomizat, dar a avut loc metodă deschisă (open-label). În principal, în studiul acuitatii comparativ cu heparina inhibarea IIb / IIIa receptorilor glicoproteici inhibitiei împotriva bivalirudin IIb / IIIa receptorilor glicoproteici bivalirudin împotriva temporare care inhibă receptorii IIb / IIIa glicoproteici. 3-30 selectabile zile obiective primare: orice manifestare de ischemie, exprimată ca sângerarea și rezultatul clinic agregat (orice manifestare de ischemie sau hemoragie severă). Atunci când se compară o combinație a și blocanti IIb / IIIa receptorilor glicoproteici antibivalirudină cu o combinație de heparină și blocante IIb / IIIa receptorilor glicoproteici nu au evidențiat mai puțin eficace parametri de 30 de zile toate manifestările de ischemie (7,7% față de 7,3%), sângerare majoră (5.3 % vs. 5,7%) și rezultatele clinice totale (11,8% față de 11,7%) (vezi. fig. 13). Atunci când se compară tratamentul izolat cu o combinație de antibivalirudină și heparină blocante IIb / IIIa receptorii glicoproteici au demonstrat performanțe mai puțin eficace în ceea ce privește orice manifestări de ischemie (7,8% față de 7,3%, p = 0,32, OR 1,08; 95% CI 0.93-1.42) a redus semnificativ incidența hemoragiilor majore (3,0% față de 5,7%, p mai mic de 0,001, OR 0,53, 95% CI 0.43-0.65) și cel mai bun 30 de zile rezultatele clinice cumulate (10,1% vs. 11,7%, respectiv, p = 0,015, OR 0,86, 95% CI 0.77-0.97). Într-un subgrup de 5753 pacienți care au primit totuși un thienopyridine înainte de angiografia sau coronariana percutanata de interventie privind efectul combinat al tuturor complicațiilor ischemice au apărut la 7,0% în grupul care a primit bivalirudin singur, față de 7,3% în grupul cu heparină blocant și receptorilor glicoproteinei IIb / IIIa (oR 0,97, 95% CI 0.80-1.17), în timp ce în 3304 de pacienți care nu au primit thienopyridine înainte de angiografia sau intervenție coronariană percutanată, frecvența totală a evenimentelor ischemice a fost de 9,1 în%, pentru grupul uchavshey numai bivalirudin, față de 7,1% în grupul care a primit heparină și IIb blocant / receptorilor glicoproteinei IIIa (OR 1,29, 95% CI 1,03 la 1,63- p la intersecția 0,054) (vezi. Fig. 14 ) (425). Comitetul de Informare și metodica consideră că această observație inspiră teama unei bivalirudinei aplicare izolată, mai ales în situațiile în care există o întârziere în angiografia în abordarea terapeutică a pacienților cu risc ridicat, care nu pot fi reprezentate în studiul acuitate populației, sau în cazurile în care mai devreme disconfort ischemic apare după introducerea strategiilor primare ale terapiei antitrombotice (vezi. Fig. 7-9). Având în vedere aceste informații comitetului-metodică recomandă ca pacienții să îndeplinească aceste criterii în același timp numește blocante ale receptorilor de glicoproteici IIb / IIIa sau un thienopyridine înainte de angiografie pentru a optimiza rezultatele în cazurile atunci când sunt utilizate strategii de anticoagulant, bazată pe bivalirudin sau heparină. Această abordare este confirmată și de datele obținute în perioadele de studiu în studiul acuitate a demonstrat o tendință spre o frecvență mai mare a evenimentelor ischemice, care nu îndeplinesc criteriile pentru noninferiority, în grupul cu administrare intarziata de IIb blocant / IIIa receptorilor glicoproteici comparativ cu un IIb grup anterior blocant administrare / IIIa receptorilor glicoproteici. Moartea / MI / neovascularizare neplanificate datorate ischemiei, marcată la 7,1% dintre pacienții din blocantul administrarea de rutina anterioara IIb / IIIa receptorilor glicoproteici comparativ cu 7,9% în introducerea selectivă a întârziat blokatora- OR 1,12 (95% CI 0 , 97 la 1,29) (482A, 482b). În mod similar, în partea de studiu acuitate PCI (482 ° C, 482d), la subiecții care nu au primit thienopyridine înainte de o intervenție coronariană percutanată, a existat o incidență mai mare a punctului final total al tuturor complicațiilor ischemice, în grupul de izolare bivalirudin, comparativ cu grupul la care a fost aplicat heparină și blocant IIb / IIIa receptorilor glicoproteici. Ca REPLACE studiu 2 și acuitate studiu bivalirudina blocada temporară IIb / IIIa receptorilor glicoproteici asociate cu un risc mai mic de sângerare, în timp ce acest lucru nu a fost observat în acuitate prin utilizarea unei combinații de bivalirudin și o blocadă planificate IIb / IIIa glicoproteină retseptorov- aceasta duce la acesta a concluzionat că regimurile de dozare și blocarea simultană a receptorilor glicoproteinei IIb / IIIa au un efect marcant asupra riscului de sângerare (483). Impactul migrației asupra altor anticoagulante după randomizare, care este asociat cu sangerare excesiva (423.484) pentru bivalirudin nu sunt clar stabilite. Trebuie remarcat faptul că protocolul furnizat acuitate angiografie în 24-48 de ore de la randomizare și medie de timp pentru cateterizare (de la inițierea medicamentului de studiu) a fost de aproximativ 4 ch, astfel, rezultatele obținute în acest studiu nu pot fi extrapolate pentru în afara grupului de pacienți care au fost tratați cu o strategie invaziva precoce.

1. blocante ale factorului Xa

Autorii studiului evaluat utilizarea OASIS 5 fondaparinux în angina instabila infarct / miocardic fără supradenivelarea ST ST (424) (Fig. 15). Oaza de 5 2 strategii de anticoagulant, comparativ adoptat o medie de 6 zile-una dintre ele, în cursul studiului a fost modificată. Oazei 5 pacienți cu angină instabilă infarct / miocardic fără lift segment ST au fost randomizați pentru a efectua printr-o strategie de control, inclusiv enoxaparina 1,0 mg / kg subcutanat de două ori pe zi (redusă la 1,0 mg / kg o dată pe zi pentru pacienții cu un clearance al creatininei mai mic de aproximativ 30 ml / min), simultan cu HNF în timpul intervenției coronariene percutanate (fără adăugarea de HNF dacă ultima doză de enoxaparină dată în mai puțin de 6 ore). În cazul în care ultima doză de enoxaparină
bolus permis pentru mai mult de 6 ore, a fost recomandată administrarea HNF intravenos, în doză de 65 U / kg, în cazul în care presupune utilizarea blocker IIb receptorii / IIIa glicoproteici, și într-o doză de 100 U / kg, cu excepția cazului destinat utilizării blocant IIb / IIIa receptorilor glicoproteici. Cealalta extrema grupul de tratament cu fondaparinux au primit o doză de 2,5 mg subcutanat o dată pe zi, care, în cazul efectuării intervențiilor coronariene percutanate completează după cum urmează: în decurs de 6 ore după ultima doză subcutanată de pacienții tratați cu fondaparinux nu administrat doze suplimentare de medicație de studiu, în cazul în care blocant utilizat IIb / IIIa receptorilor glicoproteici și injectat intravenos 2,5 mg fondaparinux dacă blocant IIb / IIIa receptorilor glicoproteici nu ispolzovalsya- după mai mult de 6 ore după ultima administrare doză subcutanată de fondaparinux a fost recomandat să se introducă o doză intravenoasă suplimentară de fondaparinux 2,5 mg dacă este utilizat blocant IIb receptorilor / IIIa glicoproteici, sau 5,0 mg IV dacă blocant IIb / IIIa receptorilor glicoproteici nu a fost utilizată. Așa cum sa explicat de către autorii oazei studiu 5, baza pentru recomandarea de a utiliza heparina nefractionata in timpul interventie coronariana percutanata in grupul enoxaparina a fost lipsa de aprobare a utilizării de enoxaparină interventie coronariana percutanata de Oficiul produselor US Food and Drug, precum și datele disponibile privind utilizarea cercetării enoxaparina in timpul interventie coronariana percutanata la momentul dezvoltării oazei de studiu 5 și instrucțiunile privind utilizarea noksaparina în orientările existente ale ACC / AHA si ESC PCI (cercetatorii informații personale OASIS 5, 7 iulie 2006). Dozele recomandate de enoxaparină la grupul UFH a fost formulată în timpul consultărilor cu producătorul enoxaparina și nu a fost schimbat după un studiu Synergy a gasit nici superioritatea enoxaparina peste UFH (423). Trebuie remarcat faptul că, în timpul cercetării asociate cu tromboza de cateter a fost observată de 3 ori mai des atunci când se utilizează fondaparinux (0,9% față de 0,3%). După aproximativ 12.000 de 20078 de pacienti in cele din urma incluse in studiu au fost protocolul randomizat a fost modificat în scopul de a atrage atenția cercetătorilor asupra necesității de a se asigura că doza de fondaparinux a fost curățat în mod corespunzător de sisteme de administrare intravenoasă, și să permită utilizarea de heparina nefractionata prin metoda studiu deschis. Conform informațiilor furnizate de cercetători OASIS 5 (informații personale cercetători OASIS 5, 7 iulie 2006), au fost date heparină nefracționată prin metoda de studiu deschis, atât înainte, cât și în timpul de interventie coronariana percutanata cu determinarea dozei la propria sa discreție.
Frecvența rezultatelor primare timp de 9 zile (deces, infarct miocardic sau ischemie refractară) au fost similare în cele două grupuri (în fondaparinux grup 579 [5.8%] vs. 573 în grupul cu enoxaparină [5,7%] - SR în grupul tratat cu fondaparinux a fost 1 , 01, 95% CI 0.90-1.13), care satisface pre-set criterii noninferiority. Numărul de evenimente care au corespuns rezultatul principal de eficacitate combinat a fost caracterizată printr-o ușoară tendință de valori mai mici în grupul de fondaparinux timp de 30 de zile (805 vs 864, p = 0,13), iar la sfârșitul studiului (180 de zile de participare în 1222 împotriva 1308 p = 0,06- vezi. Fig. 12). Frecvența pronunțată sângerare la ziua a 9 în grupul tratat cu fondaparinux a fost mai mică decât în ​​grupul enoxaparina (217 episoade [2.2%] față de episoade 412 [4,1%] - 0,52- p CP<0,001). По совокупности первичного исхода и выраженного кровотечения к 9-му дню более благоприятная картина наблюдалась в группе фондапаринукса (737 событий [7.3%] против 905 событий [9,0%]- СР 0,81- p<0,001) (см. рис. 15). Фондапаринукс ассоциировался со значимым уменьшением числа летальных исходов к 30-му дню (295 против 352, p = 0,02) и к 180-му дню (574 против 638, p = 0,05). Фондапаринукс также ассоциировался со значительным снижением смертности, частоты развития инфаркта миокарда и инсульта (p = 0,007) к 180-му дню.

Fig. 15. Riscul combinat de deces, infarct miocardic sau ischemie refractară în OASIS-5.

Astfel, fondaparinux este un alt anticoagulant primit recomandare de clasa I în tratamentul pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără lift segment ST (vezi. Fig. 7-9). După cum a verificat în oaza de studiu 5, cu utilizarea strategiei fondaparinux (în asociere cu HNF) a fost asociat cu rate mai mici de sângerare, care, desigur, este o caracteristică atractivă de a lua în considerare relația dintre evenimentele hemoragice și risc crescut de deces și evenimente ischemice (486). sangerare excesiva in grupul enoxaparina ar putea fi parțial rezultatul utilizării unei combinații de enoxaparina si heparina nefractionata in timpul interventie coronariana percutanata.
În prezent, pe baza experienței dobândite în oaza de studiu 5 și în 6 OASIS studiu (433), se pare că pacienții care au primit fondaparinux inainte de interventie coronariana percutanata ar trebui să primească anticoagulant suplimentar cu anti-Sh-acțiune pentru a sprijini PCI ( cm. Tabelul. 13). Până în prezent, singurul anticoagulant, care au fost supuse cu fondaparinux in timpul interventie coronariana percutanata este HNF și pe baza experienței limitate cu anchetatorii OASIS recomandată doza HNF egală cu 50-60 U / kg intravenos dacă pacienții tratați cu fondaparinux, a trimis pe PCI (cercetătorii din domeniul comunicării personale OASIS 5, 7 iulie 2006). Cu toate acestea, trebuie să vă avertizez că această recomandare privind HNF nu se bazează pe baza de dovezi completă din cauza utilizării sale inconsistente și necontrolată în OASIS 5. Prin urmare, pentru informații suplimentare cu privire la rezultatele studiilor clinice, care va stabili cu mai multă acuratețe siguranța heparina nefracționată intravenos in timpul pacientilor interventie coronariana percutanata primind fondaparinux atât farmacoterapia primar (vezi. Tabelul. 13). Deoarece efectul anticoagulant al HNF poate fi eliminat mai ușor decât un efect fondaparinux similar UFH preferabil fondaparinux atunci când este administrat la pacienți, ceea ce este probabil chirurgia de by-pass coronarian în următoarele 24 de ore.

1. Terapia anticoagulantă pe termen lung

Utilizarea pe termen lung a warfarinei a fost evaluată în mai multe studii, cea mai mare parte mici. D.O. Williams și colab. (436) 102 pacienți au fost randomizați pentru tratament cu NA HNF timp de 48 h și ulterior preparare metoda warfarinei studiu deschis timp de 6 luni. și a luat act de reducerea cu 65% a riscului de infarct miocardic și în ceea ce privește revenirea Adunării Naționale. In studiul ATACS (Terapia antitrombotică în sindroame coronariene acute

1. Terapia antitrombotică in sindroame coronariene acute) (369) 214 pacienți cu angină instabilă / infarct miocardic fără lift segment ST au fost randomizate pentru a primi numai ACK și ACK sau combinația de HNF urmată de terapia cu warfarină. Până în ziua 14 a existat o scădere a frecvenței punctului final total al morții, ischemie recurentă și infarct în grupul cu tratament combinat (27,0% față de 10,5%, p = 0,004). Un mic studiu randomizat pilot implicând 57 pacienți care au primit primesc warfarină sau placebo, in plus fata de AAS, după 10 săptămâni de tratament cu warfarină a fost observat mai puține dovezi angiografice de progresie a bolii, determina boala (33% pentru față de placebo 4% pentru warfarina), și a existat o mai mare volumul de regresie (487). Intr-un studiu pilot, OASIS (488) o doză fixă ​​de warfarină, comparativ cu 3 mg / zi și o doză moderată titrate pentru obținerea unui INR de 2,0 la 2.5 în 197 de pacienți și timp de 7 luni. după faza acută. Terapia Warfarina de intensitate scăzută nu a dat nici un avantaj, în timp ce regimul de intensitate medie a redus riscul de deces, infarct miocardic sau angina refractară cu 58% și nevoia de rehospitalization pentru NA 58%. Cu toate acestea, aceste rezultate nu au fost reproduse într-un studiu mai larg OASIS 2 (477), care a inclus 3712 pacienți randomizați warfarinei terapia de intensitate moderată și terapia standard, toți pacienții au primit ACK. Frecvența de deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau după 5 luni. a fost de 7,7% în grupul tratat cu anticoagulant, și 8,4% în grup, nu-l (p = 0,37) (489) să accepte. Astfel, este necesar să se stabilească dacă utilizarea pe termen lung a warfarinei joacă un rol în abordarea terapeutică a pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de segment ST, și ceea ce este.

CARS Research (Coumadin Aspirina Studiu Reinfarctizarea - Studiul efectului coumadin si aspirina pentru prevenirea reinfarctizării) efectuat implicând pacienții care au suferit un infarct miocardic, a fost oprit prematur din cauza lipsei beneficiului de probe dintr-o combinație de doze reduse de AAS (80 mg / zi) și doza zilnică warfarină 1 sau 3 mg, comparativ izolat AAS 160 mg / zi (490). In studiul combinat, tratamentul de sânge în prevenirea rezultatelor letale (Combinatie Hemotherapy și studiul Mortalitate Prevenirea) nu a fost gasit avantaje la utilizarea warfarina (cu INR de 1,5 până la 2,5), în asociere cu AAS, la de 81 mg / zi contra terapiei izolate AAS doză de 162 mg / zi după infarctul miocardic inițial în raport cu mortalitatea totală (obiectivul primar), deces din motive cardiovasculare, accident vascular cerebral non-fatal sau infarct miocardic (durata medie de 2,7 ani de follow-up) (491). Terapia anticoagulantă este intensități scăzute sau moderate de warfarină, cu doză fixă, astfel, nu este recomandat pentru utilizarea de rutină, după spitalizare NA / MI PD. Cu toate acestea, warfarina trebuie prescris pacienților cu angină instabilă infarct / miocardic fără supradenivelare de segment ST cu indicatii stabilite pentru terapia cu warfarină, cum ar fi fibrilatie atriala, cheaguri de sânge de ventricul stâng mecanice valve cardiace artificiale.
Studiul ASPECT-2 (Antitromboticele în prevenirea secundara a evenimentelor in coronarian Tromboza-2 - medicamente antitrombotice în prevenția secundară a evenimentelor în tromboza vaselor coronariene, 2) a avut loc deschis de 999 pacienți după ACS au fost randomizați la doze mici de AAS, de mare intensitate terapie orala anticoagulant (INR intre 3,0 4.0) sau o combinație de AAS în doze mici și intensitate moderată tratament anticoagulant oral (INR de 2,0 2.5) (492). După o perioadă de o durată medie de 12 luni. Obiectivul primar al IM, accident vascular cerebral sau deces a fost observată la 9% dintre pacienții tratați cu AAS, 5% dintre pacienții tratați cu anticoagulante (p = 0,048), iar 5% dintre pacienții care au primit terapie combinată (p = 0,03). Exprimat și sângerări minore au apărut la 1% și 5, 1 și 8% și 2% și 15 pacienți.
In mod similar, o mare (n = 3630) norvegiană studiu Waris-2 efectuat metoda deschisă, comparativ cu AAS (160 mg / d), de mare intensitate warfarina terapie (INR țintă de 2.8-4.2) sau AAS (75 mg / zi ) în combinație cu durata medie de 4 ani după infarct (41% cu infarct miocardic fără dinte Q) (493) terapia cu warfarină de intensitate moderată (INR de 2,0 2.5). In cadrul studiului, 1/3 pacienți au suferit intervenții. Obiectivul primar de deces, IM nefatal sau accident vascular cerebral tromboembolic, a apărut la 20% dintre pacienții din grupul ACK, 16,7% dintre pacienții din grupul warfarină și 15% dintre pacienții din grupul de asociere (p = 0,03). Un an frecvență sângerărilor majore a fost de 0,62% în ambele grupuri, care a fost utilizat warfarina, și 0,17% pe izolat primire ACK (p0,001). Astfel, terapia cu warfarină moderată intensitate în asociere cu doze mici de AAS pare a fi mai eficace decât izolat AAS, în ceea ce privește pacienții cu infarct miocardic, în mod avantajos tratate folosind metoda intervenționale, dar asociat cu un risc mai mare de sângerare. Uneori, după angină instabilă / infarct miocardic fără supradenivelare de segment ST apare indicația pentru warfarina (de exemplu, fibrilația atrială, o valvă cardiacă artificială mecanică sau trombi a ventriculului stâng), în plus față de AAS și clopidogrel, care sunt administrate pacienților din grupul cel mai mare risc. Nu există date din studii prospective și puține informații obținute prin observare, pentru a determina beneficiile și riscurile unei astfel de „terapie triplă antitrombotic“ (494.495). În Recomandările referitoare supradenivelare MI ST (2004) Clasa (1), a fost recomandat IIb, Gradul C comparativ cu warfarina (INR de 2,0 până la 3,0), în asociere cu AAS (75 până la 162 mg) și clopidogrel (75 mg / zi) pentru pacienții cu un stent implantat și indicația simultană pentru anticoagulare. PCI în mod similar, în Recomandările dedicate (2005) (2), indicând faptul că, în asociere cu warfarină și clopidogrel doză mică de AAS trebuie utilizat cu mare precauție și numai prin reglementarea atentă a INR (2.0-3.0). Deși o serie de informații ulterioare primite în timpul observației (495), dovada este încă mică, astfel încât această recomandare rămâne clasă recomandare IIb, nivel C. Când alegerea LE terapiei utilizând combinația ternară