Antidepresive - reglarea farmacologică a proceselor mentale

Antidepresivele sunt combinate în structura diferitelor medicamente chimice cu acțiune psihotropă specifice - abilitatea de a elimina un modificate patologic, starea de spirit scăzută, depresie, creste activitatea pacientilor cu depresie. Acest grup de agenți de a se face referire adesea timoleptikov. Termenul „timolepsii“ introdus Selbach [1964] în analogie cu termenul „neyrolepsin“. Autorul a înțeles de această capacitate de droguri: a) au efecte antidepresive, b) la un supradozaj relativ provoacă dezvoltarea de delir, anxietate și experiențe halucinatorii, exacerbarea tulburărilor psihotice și psihoze maniaco-depresive - tranziția de fază depresivă în maniacală.
Primele antidepresive - structuri de droguri imipramina triciclice (imipramină, imipramină) și un inhibitor al MAO iprazid - au fost puse în practică în 1957. De atunci, a acumulat o avere de experiență practică, care să permită să definească în mod clar proprietățile de bază ale antidepresive. Acestea pot fi grupate după cum urmează:

1. antidepresive normaliza în mod specific, egaliza, creșterea modificărilor patologice, stare depresivă;
2. Activitatea crescută a motorului frânat pacienții cu depresie;
3. îmbunătățirea și accelerarea procesului de gândire în depresie;
4. concentrare îmbunătățită;
5. în cazul în care acestea au pronunțat în mod semnificativ proprietăți de stimulare, ele pot exacerba tulburări psihotice induse stări delirante, maniacale depresie faza de transfer, amplifica disponibile la pacienții cu depresie dorința de suicid, uneori provoca convulsii, modificări EEG epileptice;
6. dacă au proprietăți anticolinergice și adrenomimeticheskih ele provoacă tulburări secundare vegetative.

Spectrul de acțiune al antidepresivelor.
antidepresive tipice și atipice

Aceste proprietăți se datorează unei combinații de antidepresive în spectrul lor de activitate cele trei efecte majore:

1. antidepresiv actuale;
2. sedativ-tranchilizante;
3. stimulatoare.

Prezența în spectrul de acțiune al antidepresivelor prim efect este o reprezentare obyazatelnym- a altor două efecte pot varia foarte mult - la exprimat puternic la foarte slab. Cele mai favorabile din punct de vedere practic, este o combinatie de un antidepresiv cu o eficacitate slabă anxiolitic și sedativ-stimulator semnificativ;

Tami. Acest lucru este legat cu o frecvență ridicată a tulburărilor de anxietate-depresive în structura stărilor depresive de diferite origini, care pot crește sub influența drogurilor, cu o componentă de acțiune de stimulare pronunțată în spectru. Și chiar și atunci când efectul inhibat depresia endogena de antidepresive cu proprietăți de stimulare proeminente este adesea neblagopriyatnym- acestea provoacă adesea neliniște, anxietate, creste dorinta de sinucidere.
De aceea, o astfel de utilizat pe scară largă anti-depresive, care combină timolepticheskoe și proprietăți sedative-tranquilizing și componenta de stimulare a reprezentat moderat sau slab. Iar căutarea de noi antidepresive active, efectuate în principal în această direcție.
Este interesant de observat că variația severitatea fiecăreia dintre cele trei componente din spectrul de acțiune al unui anumit medicament pentru a crea un relativ mare diversitate antidepresive. In prezent, printre ei sunt medicamente cu diferite combinații ale acestor trei componente, ceea ce este extrem de important pentru clinica, în cazul în care alegerea este dictată de caracteristicile depresiunii de droguri și anumite proprietăți ale medicamentului, care pot afecta existente în încălcări ale pacientului.
În plus față de această combinație de trei efecte psihotrope, spectrul de activitate al antidepresivelor cunoscute includ holinoliticheskie central și periferic, efectele adrenomimetic, serotoninergice. Acest lucru conduce la dezvoltarea unui număr de efecte secundare suplimentare, atât pozitive, cât și negative. În special, consecința cea mai caracteristică a respectivei proprietăți ale preparatelor sunt tulburările vegetative. - Modificări ale tensiunii arteriale, ritmului cardiac, uscăciunea mucoaselor, retenție urinară și fecală, etc. Primele și cele mai folosite antidepresive triciclice astfel de structuri sunt caracterizate prin prezența proprietăților cholinolytic exprimate. În aceeași experiență de timp, în ultimii ani, introducerea de noi medicamente antidepresive au demonstrat posibilitatea de a evita prezența în spectrul de acțiune al antidepresivelor proprietăți anticolinergice nedorite, menținând în același timp activitatea thymoleptic [Mashkovsky, Andreeva, 1981- Mashkovsky, Roshchina, 1981- A] -Jassir și colab., 1981- Maj, 1982].
O comparație a rezistenței dintre principalele efecte ale antidepresive din grupul este mult mai dificilă decât în ​​cazul neuroleptice. Acest lucru se datorează absenței unei astfel o relație clară între fiecare componentă în spectrul de acțiune al acestor medicamente și doza în clinică și experiment, mai dificil într-un studiu pilot de antidepresive, lipsa unor modele suficient de adecvate diferitelor tipuri de stări depresive. Cu toate acestea, încercările de a compara diferitele produse de gravitatea fiecărei componente în spectrul activităților lor sunt întreprinse. Încă nu a pierdut schema de semnificație prezentată în Kielholz [1965], în care bine-cunoscut în aceea că agenții de timp de acțiune antidepresiv aranjate într-un rând pentru a stimula creșterea și efectul sedativ-anxiolitică (Fig. 1) descendent. Ea nu ia în considerare gravitatea efectului antidepresiv al medicamentelor. Deși următorii ani, un studiu mai detaliat al proprietăți antidepresive, sinteza și introducerea de noi medicamente, a făcut ajustări lor la prezentarea gamei de activități enumerate în Figura medicamente, ideea de bază a schemei rămâne valabilă: toate medicamentele antidepresive pot fi distribuite în serie în ordinea crescătoare rezistenței fiecare dintre efectele componente - antidepresive, sedative, tranchilizante și de stimulare.
Este important să subliniem faptul că nu numai în clinică, dar, de asemenea, în experimentul a relevat prezența în spectrul de activitate antidepresiv al acestor trei efecte psihotrope ale combinației. Dacă analizați testele experimentale care sunt frecvent utilizate cu succes și pentru identificarea și caracteristicile spectrului de activitate antidepresiv, este ușor pentru a vedea că acestea reflectă o combinație a proprietăților de mai sus ale antidepresive. De exemplu, într-un experiment de antidepresive este caracterizat prin:

1. capacitatea de a oferi un efect de stimulare ușoară asupra comportamentului animalului în doze mici și inhibă activitatea lor spontană și provoca o reacție atunci când este utilizat în doze mari;
2. efect asupra efectelor amfetamină apomorfinei, L-dopa potențare, aceasta reflectă o stimulare, adrenergice și dofaminomimeticheskoe efectele medicamentelor;

Fig. I. Activitatea antidepresivă a spectrului
Reprezentarea celor trei componente principale ale acțiunii - antidepresiv (e), sedativ-anxiolitice (b) și stimularea (c) - în poziția finală în circuitul ocupă și stimulatorilor cu neuroleptice proprietăți sedative-tranchilizant, [Kielholz 1965]

1. antagonism la reserpina (caracterizează stimularea și antidepresivă);
2. potențarea efectelor hipnotice ale sedativ, tranchilizant medicamente (reflectă proprietăți sedative);
3. efect de blocare asupra efectelor arecolină în preparate separate dezvăluie proprietățile lor m cholinolytic.

Mai în detaliu caracterizarea experimentală a medicamentelor psihotrope este discutată în capitolul III, precum și pe simpla listare a testelor cele mai frecvent utilizate indică faptul că metodele experimentale adecvate dezvăluie tipice pentru antidepresive spectru de activitate de grup.
Bazat pe dorința de a clasifica produsele, nu numai pe profilul principal al acțiunii și structura chimică, dar și în spectrul de activitate, împărtășim antidepresive în trei subgrupuri:

1. Preparatele se combină în mod avantajos tranchilizant antidepresivă foarte pronunțat și proprietăți sedative (cel mai tipic reprezentant al acestui subgrup - amitriptilina);
2. medicamente care combină activitatea de spectru a tuturor celor trei efecte, sedativ și stimulent exprimat foc moderat slab (imipramină);
3. medicamente cu o componentă de stimulare puternică predominant în spectrul de acțiune (majoritatea inhibitorilor MAO)

Trebuie să spun că această divizie este destul de antidepresive condițională caracteristică nu este întotdeauna ușor să includă un anumit medicament la una dintre subcategoriile de mai sus. Cu toate acestea, această divizare a beneficii incontestabile în clinica la alegerea celor mai potrivite produse, iar în experimentul în planificarea metodelor de cercetare și determinarea deplinătatea profilului de activitate al drogurilor în faza preclinice a studiului lor.
La fel ca neuroleptice, acum și antidepresive sunt împărțite în tipice și atipice. Cu toate acestea, o astfel de divizie alte criterii. Dacă baza pentru divizarea neurolepticelor pune spectrul de acțiune a medicamentului în clinică, în cazul antidepresivelor luate în considerare pentru mecanismul de acțiune al antidepresivelor tipic grup imipramina efect caracteristic asupra recaptării neurotransmițătorilor - noradrenalina, dopamina, serotonina. antidepresive atipici exercita efectele lor psihoactive prin intermediul altor mecanisme: au descris serotoninomimeticheskoe serotoninoblokiruyuschee, dofaminomimeticheskoe, alfa și beta-adrenergic influența și combinarea acestor efecte [AYD, 1981 Costa, Racagni, 1981]. Detalii suplimentare cu privire la mecanismele de acțiune ale antidepresivelor în capitolul următor. Aici w (trebuie remarcat faptul că, deși nu este clar modul în care diferențele în mecanismele de acțiune sunt reflectate în spectrul de activitate antidepresiv. In unele cazuri, se pare că, în ciuda acestor diferențe, natura spectrului de activitate al preparatelor se păstrează la fel. Dar, în unele cazuri, efecte antidepresive și stimulatoare sunt realizate prin schimbarea recaptării neurotransmițătorului, în altă parte - datorită impactului direct asupra receptorilor schimba sensibilitatea lor este nici o îndoială că toate aceste probleme trebuie încă să fie clarificate, elucidat. detaliez.
Problema duratei și calendarul de dezvoltare a efectului de antidepresive este extrem de important nu numai din punct de vedere practic, dar, de asemenea, în studiul mecanismelor lor de acțiune. Efectul principal al medicamentelor antidepresive se dezvoltă în decurs de 2-3 săptămâni de la începerea injecției regulate în organism. Trebuie avut în vedere atunci când studiază experimentul de noi antidepresive potențiale. Experimentul acut cu o singură administrare a substanței oferă o descriere incompletă a medicamentului, și, uneori, nu poate identifica proprietățile sale importante. Numai multiple de administrare de două-trei săptămâni de droguri ajută la detectarea profilului real al acțiunii substanței și să identifice principalele componente în mecanismele sale de dezvoltare. Cu toate acestea, spectrul mai completă a activității de antidepresive, precum și alte grupe de medicamente psihoactive, pot fi determinate în cadrul clinic la pacienți cu anumite forme de stări patologice.

Caracterizarea chimică și clasificarea antidepresive

Odată cu introducerea primei atenția antidepresivă a unei game largi de cercetători a fost axat pe obtinerea de noi antidepresive activ. Acest lucru a contribuit la interesul clinica acestui grup de medicamente, având în vedere un grup mare de pacienți cu diferite tipuri de depresiuni, a continuat creșterea de acest tip de patologie și absența aproape totală a mijloacelor specifice de acțiune și debutul Psychopharmacology. La acel moment, un mic succes și instabilă în tratamentul stărilor depresive aplicate mijloace de contravântuire, saruri de brom, opiacee, amfetamine, electrosocuri, coma insulina si alte tipuri de influente. Firește, în aceste condiții, dorința de a obține medicamente active care pot influența în mod specific diferitele tipuri de tulburări depresive.
Căutarea a condus la o serie de compuși care sunt similare ca structură imipramina, anumite grupuri de neuroleptice, precum și între inhibitori MAO, și într-un complet noi ranguri substanțe chimice. Ca rezultat, la mijlocul anilor '60 numărul de antidepresive studiate in experimentale si clinice, a fost semnificativă. Sinteza n caută noi antidepresive continua in prezent arsenalul timp a acestor medicamente este foarte variată ca și spectrul de activitate, mecanismele de acțiune și a structurii chimice.

Pana in anii '70 antidepresive au fost impartiti in doua grupuri pe mecanismele de acțiune și structura chimică: antidepresive triciclice și inhibitori MAO [Avrutsky, Lapin 1964 1964 1966 temku, Kirov, Kline 1971, 1958- Kielholz 1965, Wheatley , Asberg 1970-, 1976- Berger, Pare 1978-, 1979- etc.]. Ambele grupuri incluse preparate cu diferite structuri chimice. In anii 70 au fost deja luate în calcul diferențele spectrului și mecanismele de acțiune ale imipramină și amitriptilină grup și antidepresive triciclice sunt adesea împărțite în subgrupe de imipramină și amitriptilină. În plus, denumirea „cu antidepresivele triciclice“ a pierdut sensul său inițial, ca grupul sa extins droguri tetraciclici și alte structuri.
În prezent, cel mai acceptat următorul divizia de antidepresive:
I. antidepresivele exemplari (imipramină și amitriptilină grup)
1. Un iminodibenzila (imipramină, dezmetilimipramin).

1. Același dibenzotsiklogeptadiena (amitriptilina, nortriptilina).
2. Același iminostilbene (opipramol).
3. Cu toate acestea, fenotiazine (fluacizină, mequitazina).
4. Același diazafenoksazina (azafen).
5. Cu toate acestea, piperazinokarbazola indol, beta-carbolină.
6. Același ethanoanthracene (maprotilip)
7. Alte grupe de compuși.

II. Preparate antidepresive atipici cu diferite structuri chimice
trazodonă, mianserin, viloksazin, nomifensină, salbutamol, doxepin, iprindol și colab.
III. inhibitori MAO

1. Derivați ai hidrazinei (iprazid).
2. derivați de Negidrazinovye propargilamină derivați de (pergilină)

„Ciclopropilamină (tranilcipromină)
„Indole (indopan, metralindol, pirlindol)
„Sindnonimina (sidnofen).
Tabel. 5 prezintă structura chimică a principalilor reprezentanți ai acestor grupe de compuși.
După cum se poate observa din aceste (departe de a fi completă) de masă, arsenalul modern al anti-depresive este extrem de diversă din punct de vedere chimic. Această situație este extrem de dificil de a analiza comunicarea dintre structura și efectele psihotrope ale acestor compuși, spectrul lor de activitate. Complexitatea acestei probleme este agravată de faptul că efectul antidepresiv al medicamentelor dezvoltate prin mecanisme diferite, și nu toate le-a înțeles. Cu toate acestea, investigarea relației dintre structura și acțiunea de antidepresive efectuate.
Tabelul 5. Structura chimică a antidepresivelor

Video: Wega SHBU 10 Tonice antidepresiva

Mai multe detalii cu privire la această problemă este studiată pentru antidepresive triciclice tipice. Astfel, pentru medicamentele grupul imipramina (I) și amitriptilina (II)

Următoarele caracteristici ale structurilor lor au o valoare [Vinogradov, Krilov, Dashevskii 1981-, 1981- Ferris et al, 1976] .:

1. Activitatea antidepresivă și exprimarea acestor compuși sunt dependente în mare măsură de structura și orientarea spațială a heterociclului. Pentru antidepresive triciclice trebuie să aibă un heterociclu configurație neplane, când inelul aromatic lateral sunt dispuse la un unghi față de inelul mediu cu șapte membri, de la medicamente ale prezenței amitriptilina unei duble legături între atomul de carbon al heterociclului și firele lanțului lateral la o schimbare în spectrul activității preparatelor și a îmbunătăți proprietățile sedative anxiolitic slăbire stimulare componentă menținând în același timp cu rezistență superioară medicamente antidepresive;
2. Rolul important al moleculelor lanțului lateral antidepresiv. Este radical aminoalchil optimă, care aduce aceste medicamente cu amine biogene;
3. gradul de amino substituție în lanțul aminoalchil, care este un acceptor de legătură de hidrogen, de asemenea, are un efect asupra proprietăților farmacologice antidepresive. Distinge totuși terțiar (imipramină, amitriptilină, doxepin, etc.) și amine secundare (dezmetilimipramin, nortriptilină);
4. de gravitatea și natura activității antidepresive, spectrul său este de asemenea afectată de introducerea de substituenți la nucleul fenil al heterociclului (de exemplu, clor);
5. sugestii că antidepresivele porțiilor rigide (sistem triciclice) este responsabil pentru recunoașterea receptorului și catena laterală este „pentru reglarea“ fiind conformationally labile radical [Dashevskii 1981].

Printre antidepresive atipice varietate de structuri chimice, spectrul neuniformitate și mecanismele de acțiune ale diferitelor medicamente nu dau un motiv pentru a identifica orice tipare. Un obiect în apropierea problemei viitoare antidepresive este detectarea acestor caracteristici în structura agenților farmacologici, care asigură punerea în aplicare a efectului antidepresiv, sau mai degrabă un set de efecte.
De asemenea, prost inteleasa relație „structură-acțiune“ în rândurile MAO inhibitori. Trebuie subliniat faptul că semnificația practică a inhibitorilor MAO este considerabil mai mică decât antidepresivele cu alte mecanisme de acțiune. Acest lucru se datorează mai multor factori importanți:

1. Inhibitorii efect antidepresiv MAO au intrat in practica si bine studiat in 50-60s, exprimat semnificativ mai slabă decât cea a antidepresivelor triciclice;
2. în spectrul de acțiune al inhibitorilor antidepresive MAO exprimat puternic efect care este adesea nedorit în tratamentul depresiei stimulare;
3. cei mai mulți inhibitori MAO, în special derivați ai hidrazinei, există secundare toxice și efecte negative, limitând posibilitatea utilizării lor prelungite;
4. inhibitori MAO nu pot fi combinate cu antidepresive triciclice, din cauza posibilității de complicații grave, crize hipertensive severe, și altele.

Toate acestea au condus la faptul că inhibitorii MAO a pierdut mult din semnificația sa practică, iar unele dintre ele au fost eliminate din aplicarea practică în țara noastră (iproniazid, tranilcipromină). Cu toate acestea, în ultimii ani, interesul pentru inhibitori ai MAO este enlivened din nou în legătură cu acesta va fi posibil să se obțină medicamente care acționează selectiv asupra MAO (tip A) a creierului și nu modifică activitatea MAO în alte organe și țesuturi [Gorkin 1976, 1981- Braestrup și colab., 1977 - Knoll, 1976- Roth, 1976- Donnely, Murphy, 1977- Fuller, 1978- Robinson, 1979- Savage et al, 1980] .. Acest lucru evită multe dintre efectele negative ale drogurilor. Astfel de medicamente antidepresive cu efect selectiv asupra MAO-A din creier obținut VNIKhFI ei. S.Ordzhonikidze (pirazidol, inkazan) și au prezentat o activitate antidepresiv bun in clinica [Altshuler et al., 1972 și Andreeva, Mashkovsky, 1980- Mashkovsky și colab., 1982, 1983]. Cu toate acestea, efectul lor antidepresiv, așa cum este evidențiat prin observații clinice și studii experimentale, mecanismele se datorează unei combinații de - efecte asupra MAO și al recaptării serotoninei și noradrenalinei neurotransmițători [Mashkovsky și colab., 1976]. Aceste descoperiri indică noi perspective în căutarea și utilizarea de inhibitori MAO, anti-depresive, ei dau speranța că posibilitatea unor astfel de medicamente nu a fost pe deplin epuizat și dezvăluită.

săruri de litiu, rubidiu, cesiu,

Sărurile de litiu sunt adiacente din grupul de antidepresive, deoarece acestea sunt folosite pentru aceleași condiții patologice și boli (psihoză maniaco-depresive). Cu toate acestea, acțiunea lor este îndreptată spre alte manifestări de boală, ele nu sunt eficiente atunci când sunt andocat mania depressiyah- si in principal previne dezvoltarea acestor faze ca psihoza depresivă și caracterul obsesiv.
Utilizarea sărurilor de litiu nu este nou în medicină. În a doua jumătate a secolului XIX și prima ani secolul XX sarea de litiu utilizată în tratamentul artritei, hipertensiune, boli de rinichi de piatra, epilepsie. Eficacitatea lor a fost discutabilă, iar de ceva timp sarea de litiu sunt plecat din perspectiva medicilor și farmaciștilor. Următoarea lor apariție în practica medicală datorită popularității clorurii de litiu in SUA in anii '40 pentru pacientii de terapie de substituție cu dietă săracă în sare [Gerbino și colab., 1978].
Efectele psihoactive ale sărurilor de litiu a fost descrisă pentru prima dată în 1949 de către un psihiatru australian Cade, care au raportat tratamentul cu succes a 10 pacienți cu stări maniacale litiu. Din acel moment, a început un studiu intensiv al întregului spectru extinderea sărurilor de litiu ale activității la pacienți cu diferite tulburări afective, precum și un studiu experimental al proprietăților lor.
În acest caz, următoarele caracteristici au fost detectate compuși cu litiu spectrului.

1. Când stări maniacale săruri de litiu au un efect terapeutic specific după 7-10 zile de tratament.
2. Anulare litiu este adesea însoțită de o revenire de tulburări maniacale.
3. Cu termen lung, utilizarea pe termen lung a litiului asigură un efect profilactic și previne dezvoltarea acestor boli depresive și faze maniacale.
4. Potrivit majoritatea autorilor, Li nu are nici o acțiune terapeutică în depresie.
5. Efectele secundare ale litiului includ tulburările gastro-intestinale, în principal, modificări ale echilibrului apei sare, funcției tiroidiene.
6. În litiu sănătoși nu produce modificări semnificative, inclusiv folosind teste psihofiziologice speciale.
7. In experimentele pe animale cu administrare unică și repetată de litiu nu este pronunțat brusc efect sedativ cu oarecare scădere a activității spontane a animalelor, ceea ce indică activitatea motorie, ca răspuns la stimuli. efect sedativ foarte ușoară de litiu nu diferă de caracteristicile specifice [Nuller, Smulevich, 1973- Avrutsky și colab. 1974, 1982- Mikhalenko, Nuller, 1977- Smulevich, Minsker, 1977- Angst, 1970- Gerbino și colab., 1978 ].

Astfel, sărurile de litiu formează un grup particular de compuși cu acțiune profilactică neobișnuit ca scop prevenirea dezvoltării fazei afective a psihozei maniaco-depresive, precum și alinarea stărilor maniacale. Carbonatul de litiu cel mai utilizat pe scară largă, cu toate că și alte săruri de litiu au fost testate clinic cu un oarecare succes. Acest lucru se datorează caracteristicilor de farmacocinetică favorabile.
La mijlocul anilor '70 a început să studieze posibilitatea utilizării în practica psihiatrică celelalte două ioni care aparțin aceluiași grup de elemente din tabelul Mendeleev - rubidiu și cesiu. S-a demonstrat că acești ioni au de asemenea acțiune antimaniacală și profilactic în psihoze afective [Paschalis et al., 1978- Krulik, Farská 1979]. Cu toate acestea, utilizarea lor pe scară largă nu este primit. Aparent, acest lucru se datorează lipsei de avantaje semnificative față de tratamentul cu litiu și apariția unor efecte secundare suplimentare cauzate de mult timp de înjumătățire a sărurilor lor.

Yoga Studios: Video