Interacțiunea medicamentelor psihotrope cu calmodulin - reglarea farmacologică a proceselor mentale

Nu este întotdeauna posibil să se găsească o legătură directă între efectele moleculare ale medicamentelor și a activității lor farmacologice la nivelul întregului organism. Un exemplu este efectul unui număr de medicamente cu privire la activitatea calmodulin, care atrage acum atenția cercetătorilor.
Calciul proteina de legare Calmodulin-- a fost descoperit în mod independent Clieung [1971] și Kakiuchi, Yamazaki [1970] Phosphodiesterase ca activator. A fost descoperit în curând că calmodulină activează nu numai fosfodiesterazei, dar multe alte Ca2 + enzime dependente (tab. 26). Astfel, calmodulin îndeplinește funcția unui mediator al efectelor intracelulare ale ionilor de Ca2 +, iar fiecare molecula se leaga de calmodulin patru ioni Ca2 +.
In 1974, ea a fost descoperit abilitatea unor medicamente psihotrope blochează efectul de activare al calmodulin, și caracteristici în continuare rafinat al acestei interacțiuni [Weiss, 1974, 1982- Sulser, Bobinson, 1978- Hidaka, 1980- Kenigsberg și colab., 1982].

Tabelul 26. Unele dintre enzimele și procesele [Weiss et al dependente de calmodulină. 1882)

Mai ales în detaliu influența neuroleptice - derivați fenotiazinici asupra efectelor calmodulin. S-a constatat că baza acțiunii fenotiazinele și alte medicamente este capacitatea lor de a se lega direct la calmodulin, Ca2 + manieră dependentă.
Această legare este selectivă și depinde de următoarele caracteristici ale medicamentului: 1) Coeficientul de distribuție în medii octanol / apă 2) încărcare molekuly- 3) geometria molekuly- 4) Porțiunile de molecule hidrofobe preparata- 5) o grupare amino în locația laterală tsepi- 7) din lungimea laturii Înălțați.
Coeficientul de distribuție în medii octanol / apă are doar o valoare relativă. Dacă luăm în considerare doar neyroleptiki- fenotiazinele, apoi a relevat o bună corelație între medicamentele hidrofobe și capacitatea acestora de a bloca calmodulină (coeficient de corelație 0,96, P<0,001). Однако если принять во внимание и ряд других соединений, то такой четкой зависимости не выявляется. Например, резерпин, пентобарбитал, диазепам, хлордиазепоксид имеют такой же коэффициент распределения, как фенотиазины, и не блокируют кальмодулин. И наоборот, есть некоторые противомалярийные средства (квинакрин и др.) с низким коэффициентом распределения и высокой ингибирующей активностью в отношении кальмодулина. Таким образом, липофильность может быть одним из необходимых свойств блокаторов кальмодулина, но не основным и не определяющим.
puterea ionică juca, de asemenea, un rol important în interacțiunea cu calmodulin. Astfel, o legare trifluperazina crește odată cu creșterea pH 4.0-5.0 calmodulin, este stabil până la pH 8, 0, și apoi a slăbit brusc.
De o importanță deosebită pentru blocarea calmodulin este interacțiune hidrofobă între fragmente de medicamente lipofile susțin grupări nepolare calmodulin, între gruparea amino încărcată pozitiv și grupurile de molecule calmodulin încărcate negativ.
Când gruparea amino și porțiunile hidrofobe a medicamentului trebuie să fie bine orientate una în raport cu cealaltă.
Blocant, lungime calmodulin structură puternică necesită o mare regiuni hidrofobe formate din două inele aromatice legate de unul sau doi poli, și amino care cel puțin 4 atomi de carbon îndepărtat din inelul aromatic. Cel mai bun îndeplinește această structură neuroleptice cerință - fenotiazine:

Structură similară cu un derivat de fenotiazina se observă nu numai în rândurile neuroleptice, dar, de asemenea, printre unele vasodilatatoare, neuroleptice aproape de Grupuri derivați de difenilbutirilpiperidina (prenylamină, difenilpropilamină), precum și între naftalensulfonamidov. Toți acești compuși sunt blocanți activi ai calmodulin.
Nu este clar ce rol jucat de interacțiunea medicamentelor psihotrope cu calmodulin în spectrul de proiectare al activității farmacologice. Potrivit cercetătorilor din această problemă diferă. Unii cred că blocada neurolepticelor calmodulin este legată de acțiunea lor antipsihotice [Sulser, Robinson, 1978], alții nu văd o legătură directă [Hidaka și colab., 1980]. Se poate presupune că o serie de procese biochimice, care sunt importante pentru funcționarea organismului și modificările creierului ca urmare a blocării calmodulin. Un exemplu este impactul și neurolepticelor asupra dopaminei adenilat ciclazei sensibil, care suferă o modificare substanțială sub influența calmodulin. Din Laboratorul de GN Baldenkov a investigat efectele unui număr de neuroleptice și anestezice locale pe sensibile la dopamină adenilatciclaza în prezența și în absența calmodulin (tab. 27). Sa constatat că efectul asupra adenilat ciclazei depinde în mare măsură de interacțiuni medicamentoase cu calmodulin.
După cum se vede din tabel, neurolepticele reducă efectul calmodulin de activare în prezența Ca2 +. In experimente pe membranele acestui efect al neurolepticelor este mai puțin pronunțată decât pentru enzima solubilizat.
Neurolepticele bloc calmodulin în concentrații relativ ridicate (1-10-6- 1T0_4M), în timp ce relația lor cu D-receptorilor de dopamină este efectuată la concentrații mai scăzute semnificativ.
Același efect de blocare asupra calmodulină și alte medicamente care nu au posedă activitate antipsihotică și psihotrop - unele anestezice locale, vasodilatatoare, etc ..
Printre neuroleptice de structură chimică diferită, nu există nici o corelație clară între puterea efectului lor de narcotice, psihotrope și influența asupra calmodulină. Astfel, grupul de derivați ai fenotiazină și butirofenonă mai slab tioxantenele blocuri calmodulin, deși activitatea extrem de neuroleptice.
Tabelul 27. Efectul interacțiunii neuroleptice cu calmodulin dofaminchuvstvitelnoy activitatea adenilat ciclazei (AC-DA) NZ striatum creier

* Diferența față de efectul KM ​​semnificative statistic.
De interes este o suprapunere între efectul medicamentelor asupra calmodulină și dopamină sensibile adenilat ciclazei. antipsihotice atipice (sulpirida, clozapină), fără a induce perturbări secundare extrapiramidale nu blochează sensibil la dopamină adenilat ciclazei și nu interacționează cu calmodulin, eventual, pentru ca receptorul D1-dopamină similar cu receptorii D2 dopaminergici din striatum.
Toate aceste date nu percep încă o legătură directă între influența drogurilor calmodulină și efectele PAS lor psihotrope. Mai degrabă efectul asupra calmodulină se apropie de efectul singularități medicamentelor psihotrope asupra ATPases membranei și de transport. Un rol al acestor agenți în proprietățile de formare a spectrului de activitate a compușilor psihotrope încă necesită o clarificare specială.
Astfel, progresul în descifrarea mecanismelor moleculare ale efectelor farmacologice biologice asupra funcțiilor mentale demonstrează versatilitatea acestor grupe de efecte de droguri în ceea ce privește ambele funcții ale creierului și întregului organism.