Administrarea cronică de antidepresive - reglarea farmacologică a proceselor mentale

În prezent, o atenție deosebită este acordată efectelor administrării pe termen lung a antidepresiv. Acest lucru se datorează doi factori.

1. In clinica, actiunea principala a medicamentelor antidepresive se dezvolta, de obicei, după două până la trei săptămâni de utilizare.
2. Pe baza experienței clinice în experimentul comparativ efectele administrării unice pe termen lung și de antidepresive a arătat o diferență semnificativă.

În acest sens, eforturile cercetătorilor în ultimii ani, cu scopul de a identifica efectele consumului cronic de antidepresive la nivel molecular. Sa arătat că un lung, două-trei săptămâni administrarea la antidepresive duce la modificări substanțiale ale sensibilității și densitatea anumitor adrenergici și a receptorilor serotoninici [Segal și colab., Schildkraut și colab modelul anului 1974., 1976- Leonard, Kafoe- 1976- Montigny, Aghajanian, 1978- Schindler și colab., 1979- Vamvakides 1983]. Astfel, sa constatat că utilizarea repetată a imipramina, desipramina, inhibitori MAO și alte antidepresive cauzează desensibilizarea sensibile noradrenalina adenilat ciclazei a creierului prin reducerea densitatea receptorilor beta-adrenergici. Concomitent densitatea și scăderea sensibilității autoreceptorilor dopaminei presinaptice, alfa2-adrenoreceptorilor site-uri de legare ele însele și antidepresive [Vetulani, Snlser, 1975- Snlser, 1979- Antelman, Chiodo, 1981- van Praag, 1983- Racagni și colab., 1983]. Sensibilitatea și densitatea crește receptorilor alfa-1, în timp ce receptorii alfa2 - sunt reduse.
Pe baza acestor observații și compararea mecanismelor de acțiune a medicamentelor și a mecanismelor de tulburări afective, în special depresie antidepresive, Sugrue [1981] a propus o nouă ipoteză despre natura acestor fenomene. Autorul subliniază faptul că rezultatele unei singure administrări a unui antidepresiv și re-utilizare, de regulă, nu sovpadayut- este de o importanță deosebită, iar efectul de retragere de droguri. Astfel, o singură administrare mianserin cauzează blocarea alfa2-adrenoreceptori și pentru aplicare cronică, acest efect nu este detectat. Desipramina o singură administrare blochează recaptarea norepinefrinei, și pentru utilizarea pe termen lung este detectat de reducere a sensibilității adrenoreceptorii a2. inhibitori ai recaptării serotoninei prezintă o acțiune numai pentru o singură vvedenii- utilizarea repetată a unui astfel nu este afectată. In plus, atunci cand sunt depresiile hipersensibilitate la receptorii alfa-adrenergici, care sunt uneori combinate cu sensibilitatea redusa a receptorilor beta-adrenergici.
Pe baza acestor observații, a declarat Sugrue vechea idee a unei activități funcționale redusă a sistemului noradrenergic în depresie incorectă. Este foarte probabil ca depresia sa, în contrast, activitatea a morfopatologic sistemelor noradrenergice ale creierului a crescut. Antidepresive exercită astfel efectul lor corective, prin reducerea sensibilității receptorilor noradrenergici.
Un astfel de punct de vedere asupra acestui substrat biologic al depresiei și efectele antidepresive ale agenților farmacologici discutate de alți cercetători [Alpers, Himwich, 1972- Bergstrom, Keller, 1979- Sulser, 1979- van Praag, 1983].
Un studiu special cu van Praag [1983] a fost realizată folosind un precursori monoamino pentru a determina ce stă la baza efectului antidepresiv - inhibarea sau ameliorarea funcțiilor serotoninei centrale și / sau sisteme de catecolamine. Capacitatea de triptofan, 5-oksitriptofana furniza timolepticheskoe acțiune în depresie, a crescut efectul antidepresiv al tirozin lor recepția preliminară (precursor al norepinefrinei și dopaminei), a permis autorului să concluzioneze asupra prevalenței acțiunii de activare a antidepresivelor împotriva sistemelor monoaminergici din creier.
Varietatea efectelor de antidepresive la nivel molecular nu ne permite să rezolve în cele din urmă această problemă, acumularea continuă de fapte care susțin ca unul sau celălalt punct de vedere [Brogden și colab., 1978- Carlsson, Linquist, 1978- Bergstrom, Keller, 1979- van Praag, 1983].
Astfel, în acest stadiu, există două ipoteze privind mecanismul de acțiune al antidepresive:

1. cu depresie dezvolta sisteme monoaminergici hipofuncție in creier si antidepresive produc activitatea lor funcțională câștig prin blocarea recaptării monoaminelor, inhibarea MAO sau alte mecanisme care includ creșterea activității acestor sisteme;
2. depresia insotita de hiperactivitate a sistemelor de creier monoaminergici, antidepresive cu utilizarea prelungită determină o scădere a activității lor este, în principal din cauza scăderii densității și sensibilitatea acestor receptori monoaminei.

propriile noastre observații, bazate pe o sinteză a experienței clinice cu utilizarea de antidepresive, precum si studiul animalelor experimentale, dovezi care atestă capacitatea acestor medicamente antideystviya cu o singură și prelungite deprimante de administrare în cele din urmă a spori activitatea monoaminergici și sisteme special noradrenergic in creier. Clinica este demonstrată de capacitatea de antidepresive utilizarea pe termen lung nu au doar timolepticheskoe, ci și un efect de stimulare, pentru a induce exacerbarea tulburărilor psihotice, delir, activarea cauza EEG, și chiar apariția activității epileptice. In experimentul repetat (două săptămâni), administrarea de antidepresive mult mai puternic decât doza unică de medicament conduce la revitalizarea motilității animalelor, stimulează răspunsurile lor la stimuli mai eficient prelungește și intensifică acțiunea amfetamină și apomorfină, dar și slăbește efectele reserpina.
Datele actuale, în același timp, indică prezența a nu unul, ci mai multe modalități de a spori activitatea creierului sistemelor monoaminergici. Pentru acest lucru poate duce eventual varietate de efecte antidepresive, inclusiv efectele asupra recaptării neurotransmițătorilor, monoaminoxidaza, sensibilitatea și densitatea receptorilor pentru acești mediatori în receptorii postsinaptici efect membrană- pe membrana presinaptică și, astfel, pentru a elibera și sinteza blocada mediatora- a altor sisteme de neurotransmițători și receptori, și, prin urmare, dezvoltarea dominanța relativă a sistemului noradrenergic în relațiile reciproce dintre ele. Aparent, din cauza unei astfel de o varietate de acțiuni posibile ale mecanismelor antidepresive rezultând într-o etapă finală pentru a îmbunătăți funcția sistemelor monoaminergici, și există atât de multe medicamente diferite, care sunt dificil de a organiza atât structura chimică, spectrul de activitate și mecanismele moleculare ale efectelor lor.
P și p. 5. Circuitul de potențiale locuri de acțiune antidepresivă în sinapsele sistemului nervos central (cu excepția inhibitorilor MAO)

Receptorii membranei postsinaptică, anumite personaje întunecate, care mediază receptorii efectele acute antidepressantov-, anumite caractere ușoare mediază efectele administrării cronice de antidepresive
S-OT - serotonină
AT - noradrenalină,
DA -dofamin,
M-ACh - m colinergic retseptory-
C1-, a2, (B - adrenergic retseptory-
H1, H2 - receptorii histaminei,
C2 - receptorii serotoninei [Langer, Ralsman 1982]
Fig. 5 prezintă schematic mediator major al acțiunii antidepresive loc. Acesta subliniază diferențele în efectele utilizării pe termen lung acute și de droguri. In administrarea unică de antidepresive efect caracteristic asupra recaptării neurotransmițătorilor receptorilor alfa-adrenergici, histaminici și receptori m colinergic. Administrarea cronică detectează un efect antidepresiv asupra serotoninei-C2, alfa2- și beta1-adrenoreceptori. Nu este foarte clar modul în care aceste efecte cronice ale antidepresivelor sunt legate de efectul lor terapeutic în clinică dacă acestea asigură activitatea de bază de droguri sau se datorează modificărilor concentrației neurotransmițători în fanta sinaptică [Langer, Raisman, 1983- Racagni și colab., 1983- Stanford et al., 1983].