Interacțiunea neuroleptice - reglarea farmacologică a proceselor mentale

interacțiunea neurolepticele cu alte tipuri de receptori
Dacă activitatea neuroleptice antipsihotice și efecte secundare extrapiramidale se corelează bine cu blocarea receptorilor de dopamină D2, proprietățile sedative ale spectrului de acțiune al capacității medicamentelor de a bloca receptorii paraleli alfa1 adrenergici ale creierului (Tabelul. 13). După cum se vede din tabel, medicamentele cu efectele sedative cele mai profunde și au rate mai mari de blocarea alfa, adrenoceptorului și un coeficient de corelație între indicii 1 si 4 coloane lea din tabel egal cu 0,771 (P = 99%). În același timp, coeficientul de corelație dintre indicii neuroleptice blocada dofamnnovogo receptorilor D2 (vezi. 1st coloană a tabelului. 12) și alfa1 adrenoreceptorilor (vezi. 1st coloană a tabelului. 13) scăzute și este egală cu 0,239 (R<95%). Интересно отметить, что клозапин, отличающийся высокой представленностью седативных свойств в спектре своего действия, в несколько большей степени блокирует альфа-адренорецептор, чем Д2-дофаминовый рецептор (см. табл. 12,13). Также показательно сравнение производных бутирофенона: дроперидол, известный своей седативной активностью, благодаря которой он нашел применение в анестезиологии, существенно превосходит по способности блокировать альфа-адренорецептор мозга другие нейролептики-бутирофеноны, например галоперидол, спироперидол, в то время как близок к ним по показателю блокады Д2-рецептора.
neurolepticele Datele blocadei alpha2- adrenoreceptorilor sunt rare, dar ele prezintă o activitate mult mai redusă a preparatelor împotriva acestui receptor. Antipsihoticele interacționează cu acesta în concentrații de 100 de ori mai mare decât în ​​cazul alfa 1-adrenoreceptorilor (vezi. Tabelul. 13). De asemenea, este dificil să se estimeze valoarea informațiilor privind interacțiunea dintre medicamente antipsihotice cu receptorii histaminergici din creier [Tran și colab., 1978- Young, 1982]. Nu reușește să identifice o anumită conexiune între neuroleptice proprietăți sedative și blocada lor receptorilor histaminici (vezi. Tabelul. 13).
De mare interes este raportul dintre neurolepticelor în sistemul serotoninergic creierului si receptorii serotoninei. Mai multe studii cu compuși de tritiu marcat a fost demonstrat că neurolepticele se leaga in mod eficient nu numai la dopamină, dar, de asemenea, cu receptorii serotoninei din creier (C2-receptori). Astfel spiperona, de exemplu, în striatum se leagă preferențial la receptorii dopaminei în cortexul cerebral - cu serotonina si in cortexul prefrontal al creierului uman - alfa, adrenergici [Andorn el al., 1980]. Pentru a separa legarea 3H-spiperonei la D2 de dopamină și receptorii serotoninei C2, sunt utilizați blocante ale receptorilor. Astfel, Seeman [Seeman, 1980, 1982- Seeman și colab., 1980] a sugerat numărul total de spierona marcat legat în mod specific, care este deplasat în exces de butaclamol (+), asociat cu q2 aloca și C2 pozițiile. Astfel, legarea la D2 receptor determinat în prezența medicamentului R43448 - blocant specific extrem al receptorilor serotoninici. La o concentrație de 10-7 M blocheaza legarea 3H-spiperone numai in cortexul, dar nu in striatum creierului. Sulpiridă într-o concentrație de 10&ldquo-5M inhibă selectiv legarea 3H-Serono în striatum, dar nu și în cortexul.

Tabelul 13. Caracteristici ale interacțiunii neurolepticelor cu adrenergici și histaminergici Hl-receptori din creier

1 * Comparație cu prima coloană a tabelului. 12.
* 2 Compararea 1 si 4 coloane lea din tabel.
3 * Datele pentru calcularea LG Ki luate din lucrările lui Peroutka [1977], U`Pnchard [1977] și Tran [197fe].
Această tehnică este utilizată pentru a studia legarea spipero-neurolepticele marcați înlocuiți radioligandul și se lega de receptorul holino-. Mai multe studii au arătat [Denisenko, 1980 Golikov, 1978- Miller, Hilley, Bilund modelul anului 1974, 1981] că blocada de neuroleptice receptorilor colinergici se corelează cu efectele lor secundare extrapiramidale. În care legătura dintre ele este invers proporțională cu cholinoblocking activitate mai mare, cele mai slabe efecte secundare ale medicamentelor neuroleptice (Tabelul 15.).
Recent, au existat rapoarte despre prezența în creier a site-uri antipsihotice de legare care nu se referă în mod direct la receptorii de neurotransmițători, inclusiv al receptorului de dopamină [Beart et al., 1982]. Afinitatea pentru el neuroleptice mai mică decât pentru receptorii de dopamină D2 și rolul acestor site-uri de legare nu este clar.
Datele prezentate indică calea reală de a studia mecanismele de acțiune ale fiecărui medicament antipsihotic, altele decât setul original de proprietăți, în ciuda generalitatea efectului principal. Este posibil ca studiul interacțiunii dintre medicament la diferiți receptori din creier, cu ajutorul unor metode cantitative moderne de radioligand va clarifica ce fel de contribuție la spectrul de proiectare al activității de materiale face ca fiecare astfel de interacțiune.
Tabelul 14. Legarea 3H-spiperonei la receptorii D2 ai dopaminei și C2-serotonina din creier de șobolan [Seeman, 1980]

* HCC - un loc de non-specifice cu caracter obligatoriu. ** Cifrele din paranteze sunt valori ale Kd, nM.

Tabelul 15. Relația dintre blocarea receptorilor-m colinergic ale creierului și incidența efectelor secundare extrapiramidale ale neurolepticelor [Snyder și colab., 1974]

Notă. Evaluarea „1“ corespunde cu cea mai mare severitate a efectelor secundare ale neurolepticelor.
* Incidența efectelor secundare de 5 până la 1 pct.

 
Cu toate acestea, în ciuda explicitare aparente și promisiunea incontestabil al acestei abordări, o mare parte din efectele medicamentelor psihotrope din grupul de neuroleptice este dificil de explicat doar impactul lor asupra anumitor tipuri de receptori. Observațiile clinice și experimentale sugerează enigma, antipsihotice multi-acțiune asupra funcției cerebrale. Putem spune cu certitudine că, la nivel molecular, efectele farmacologice ale neurolepticelor corespunde nu una, ci un lanț de evenimente interconectate. În acest circuit, blocarea specifică a receptorilor de dopamină D2 este un important, poate în primul rând, dar nu singurul mecanism de acțiune al medicamentelor antipsihotice. Aici sunt doar câteva din deja cunoscut efectul antipsihotic asupra proceselor din creier, care pot fi implicate in medierea medicamentelor antipsihotice și alte efecte:

1. blocarea autoreceptorilor presinaptici și, prin urmare, influențează sinteza și eliberarea dofamina- 2) efectul asupra enzimelor implicate în sinteza dopaminei în mozge- 3) se modifică în timpul utilizării cronice a receptorilor neuroleptice cu care interacționează, rezultând într-o schimbare în sensibilitatea creierului la agoniștii și antagoniști la modificarea impactului lor asupra neyrony- 4) blocada Ca2 + intrare în final nervului presinaptic și blocada conexe eliberării neurotransmițătorilor, rezultând schimbări în 5) impactul sinteze- în Concentrațiile sokih asupra structurii membranei și prin aceasta eliberează reuptake, sinteza neurotransmițătorilor.

Fiecare dintre aceste efecte se deschide o întreagă gamă nouă de fenomene care schimbă starea funcțională a creierului și răspunsul său la expunerea de droguri. Sarcina viitorul apropiat este în înțelegerea relației dintre diferitele efecte ale medicamentelor antipsihotice la nivel molecular, între efectele lor asupra diferitelor tipuri de receptori și sisteme, precum și rolul pe care îl joacă în medierea de bază, și efectele secundare terapeutice ale acestui grup de substanțe. Elucidarea acestor puncte permite stabili mai precis spectrul de activitate nu numai a întregului grup, iar pentru fiecare medicament în mod individual, și pe această bază pentru a prezice efectul în experimente și clinică.