Administrarea cronică de neuroleptice - reglarea farmacologică a proceselor mentale

Administrarea cronică de neuroleptice și interacțiunea cu receptorii dopaminei

Prezentarea privind impactul antipsihotice asupra sistemelor de dopamina din creier ar fi incompletă dacă nu iau în considerare rezultatele administrării lor cronice într-un organism. S-a arătat că un important, în multe feluri rezultatul administrării pe termen lung a neuroleptice este de a crește sensibilitatea receptorilor de dopamină postsinaptici la dopamină. Acest efect a fost descrisă pentru prima dată în 1971 Ungeistedt. El a descoperit că distrugerea neurotoxic a tractului nigrostriatal conduce la dezvoltarea hipersensibilității receptorilor de dopamină striatale. Mai târziu, sa constatat că nu numai distrugerea terminalelor presinaptice, dar, de asemenea, antagoniști ai blocării receptorilor, neuroleptice determină, de asemenea, receptorii postsinaptici hipersensibilizare [Allikmets și colab., 1981- Gianutsos și colab., 1975- Dawbarn, Pycock, 1981- Stock, Kummer 1981] .
Dezvoltarea de sensibilitate crescută la agoniști ai receptorilor de dopamină are mai multe consecințe importante. Cu acest link dezvoltarea acestei complicații grave ale terapiei neuroleptic ca dischinezia tardivă și hiperkinezia care apar în timpul tratamentului pacienților cu Parkinson medicamente L-dopa. In experimente au fost obținute pe sobolani model de hipersensibilitate receptorilor dopaminergici după administrarea prelungită la animale neuroleptice [Clow și colab., 1979- Ebstem și colab., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] au arătat că șobolanii trifluperazina administrare cronică, timp de 8 luni modifică activitatea neuroleptic în experimente cu eticheta 3 H-spiperonei. În aceste cazuri, este necesar să se depășească doza de 3 ori trifluperazina compensare cu situsuri de legare a spiperona etichetate. Pe de altă parte, în aceste experimente a fost redus haloperidol doza activă și sulpirida în special, în experimentele de control, care nu au depus pe 3H-spiperona. Pe baza acestor rezultate, autorii au ajuns la concluzia, nu numai cu privire la natura efectelor administrării cronice de medicamente antipsihotice, dar, de asemenea, prezența a cel puțin trei populații de receptori ai dopaminei pentru antipsihotice: a) fenotiazinov- b) butirofenonov- c) sulpiridă și alte benzamide.
A - severitatea catalepsie în timpul utilizării trifluperazina cronice (linia punctată) și controale (linii pline) după administrarea de haloperidol (1, 2) și trifluperazina (3, 4), toate animalele de 30 de minute înainte de administrarea acută a neurolepticelor preparate inhibitor al microzomal oxidare SKP 525a (n = 8 pentru fiecare punct).
Fig. 4. Schimbarea afectează neuroleptice în aplicarea lor cronice

B - bloc apomorfina (/ kg 2 mg) stereotipie și - trifluperazinom (0,25-100 mg / kg)
6 - haloperidol (0,1-5 mg / kg)
în - sulpiridă (10-200 mg / kg), grupuri de șobolani care primesc cronic neuroleptice (1) și de control (g) animal administrarea acută de neuroleptice efectuat timp de 30 de minute la apomorfina- evaluate scorurile stereotipie (0 la 4), după 15 min după administrarea apomorfinei
In - deplasarea 3H-spiperona de comunicare
cu membranele creierului si striatum - trifluperazinom b - haloperidol
în - sulpiridă la animalele de control (g), și șobolanii tratați trifluperazinom în experimentul cronic (1). Legarea totală a 3H-spiperonei la membranele proteinei martor de 1,6 pmol / mg, în loturile experimentale 2.2 pmol / mg proteină (aceste cifre sunt luate ca 100%) - diferență semnificativă statistic între cele două curbe numai în cazul trifluperazina [Dawbarn, Pycock 1981]
Aceste date sunt importante pentru înțelegerea procesului de acomodare la neuroleptice, dezvoltarea toleranței acestora. Numeroase studii au arătat că administrarea cronică de neuroleptice duce la o slăbire semnificativă a efectelor farmacologice ale acestora. Au studiat efectele de bază ale neurolepticelor (capacitatea de a induce catalepsia și blocarea stereotipia apomorfină la șobolani, șoareci) în grupurile de control și experimentale de animale pe parcursul ultimelor 8 luni trifluperazin obținute. Astfel trifluperazina cauzand doza catalepsie a crescut de 50 de ori, iar galoperiodola - de 6,8 ori (Figura 4.). La fel sa schimbat trifluperazina doza (0.6-72 mg / kg), haloperidol (0,3 la 1,5 mg / kg), sulpiridă (70-130 mg / kg) pentru blocarea stereotipiei apomorfină la șobolani trifluperazin pretratate [Dawbarn, Pycock, 1981].
O astfel de efecte de slăbire a neurolepticelor depinde de două procese principale: 1) inducția enzimelor și accelerarea metabolismului microzomal neuroleptic preparatov- 2) reducerea sensibilității receptorilor postsinaptici acestora. Acest lucru este confirmat de studiul concentrației de haloperidol în administrarea cronică preliminară a neuroleptic, în prezența și absența inhibitorului SKF oxidare 525a microzomală. În acest ultim caz, concentrația de haloperidol a fost semnificativ mai mare.
Studiind capacitatea neuroleptice de a înlocui trei etichetate 3H-spiperone în membrane de creier de șobolan care primesc trifluperazin pe termen lung, a evidențiat o creștere semnificativă a concentrațiilor eficiente numai trifluperazina: 2,9 ± 0,12-10-8 în controlul și 10 2,7 ± 1,0&ldquo-7M în loturile experimentale (P<0,01). Изменение концентрации галоперидола и сульпирида было статистически недостоверным. Видимо, хроническое применение трифлуперазина меняет специфическое связывание с мембранами мозга фенотиазинов, но не галоперидола и сульпирида. Ослабление эффектов последних двух препаратов зависит в данном случае от индукции их метаболизма.
Esența cazul administrării cronice a efectelor antipsihotice nu este încă bine înțeleasă. Există ipoteza că creșterea numărului de receptori de membrană post-sinaptice cu mare afinitate pentru agoniști, în acest caz, dopamină, apomorfina, și în același timp, reducerea numărului de receptori cu antagoniști cu afinitate înaltă (neuroleptice). Astfel, administrarea pe termen lung a neuroleptice în organism însoțită de dezvoltarea unor efecte multiple, cele mai importante fiind:

1. sensibilitate redusă a receptorilor postsinaptici (sau o descreștere a numărului de receptori cu afinitate mare la antagoniști) la medicament și analogi apropiați, care poate fi baza pentru dezvoltarea toleranței;
2. sensibilitate crescută a receptorilor postsinaptici neuroleptic natură diferită chimic;
3. sporirea sensibilității receptorilor postsinaptici sau creșterea numărului de receptori cu afinitate ridicată la agoniști;
4. inducerea metabolizării de droguri și structura chimică analogi apropiați.