Mecanismele de acțiune ale antidepresive - reglarea farmacologică a proceselor mentale

Mecanismele de acțiune ale antidepresive clarificate în mai puțin de neuroleptice, iar această problemă se caracterizează printr-un grad mai ridicat de complexitate. Cu toate acestea, în cazul de antidepresive rol predominant necontestat de mediator și receptor de impact pentru a asigura efectul principal al acestui grup de medicamente.
De la început agenții antidepresivi au fost împărțiți în două grupe, bazate pe mecanismul dominant de acțiune:

1. antidepresive triciclice (imipramina sau de grup), principalul efect al care este asociat cu blocarea recaptării norepinefrinei sau serotonina- 2) inhibitori MAO, amelioratori

efectul neurotransmitator asupra receptorilor postsinaptici j datorită reduce distrugerea ei prin monoaminoxidazei și acumularea în sinaptice [Lapin 1964 Dolzenko 1966, Komissarov, 1981- Iversen, Brogden și colab modelul anului 1974., 1979- van Rietzen 1981]. Nemenie fapt, din primii ani de producție experiență în utilizarea practică a antidepresive a fost clar că acest lucru este simplificată în mare măsură de înțelegere a mecanismelor de acțiune preparatov- nu reflectă complexitatea și cu multiple fațete efectele lor clinice. Un studiu detaliat al imipramina clinic și amitriptilina și medicamente similare au arătat diferențe semnificative între ele, și a dat un motiv să împartă primul grup de medicamente în subgrupuri imipramină și amitriptilină. Apariția în antidepresive atipice anilor '70 au o influență puțin sau deloc asupra recaptării neurotransmițătorilor, complică și mai mult problema și necesită cercetări specializate și dedicate efectelor antidepresive la nivel molecular.
Conform conceptelor moderne, antidepresive, există mai multe opțiuni privind sistemele de mediator și receptori din creier. Și chiar și același medicament nu poate avea una, ci o serie de efecte. Tabel. 16 prezintă exemple de realizare posibile ale mecanismelor antidepresive de acțiune a medicamentelor.
Diversitatea acțiunii antidepresive asupra sistemelor de creier mediator, receptori neurotransmițători observate de mulți cercetători [Waldman, 1982- Mashkovskii și colab., 1983- Agnoli, 1978- Harper, Hubges, 1979- Gorka, Wojtasik, 1980- van Rietzen, 1981- Maj, 1982- Waldmeier, van Praag 1982-, 1983]. Hârtia Waldmeier, de exemplu, a studiat în mod specific acțiunea de antidepresive 18 asupra sistemului de dopamina din creier care sunt mai puțin afectate de acest grup de medicamente decât sistemele noradren- și serotoninergici. Influența asupra conținutului de acid homovanilic înainte și după administrarea spiperone pe captarea de noradrenalină și dopamină din creier de șobolan înainte și după administrarea de alfa- metiltirozina. Efectul asupra metabolismului dopaminei și de captare toate antidepresivele au fost împărțiți în 4 grupe:

1. nu a avut nici un efect asupra acestor indicatori sunt o serie de medicamente (inclusiv imipramina, desipramina, doxepin, maprotilina, viloksazin, doxepina);
2. posedat efect dofaminoblokiruyuschim, cum ar fi neurolepticele (trazodonă, trimipramină, clomipramină, opipramol, zimelidinei);
3. creșterea indusă în eliberarea dopaminei și inhibarea recaptării sale (amineptina);
4. crescută de dopamină aderență (nomifensină).

Tabelul 16. Principalele opțiuni pentru acțiunea unei singure doze de antidepresive pe sistemele mediatoare ale creierului

Notă. În paranteze sunt mecanismele de acțiune, numerotate în funcție de transferul lor în coloana din stânga a tabelului.
Astfel, aproape fiecare medicament a arătat nu una, ci două sau mai multe mecanisme de acțiune la nivelul sistemelor neurotransmițătoare din creier. Cu toate acestea, o analiză atentă a datelor disponibile indică interesul predominant al celor două sisteme de neurotransmițători - noradrenergici și serotoninergici. Mai puțin și mai puțin sensibilă la acțiunea sistemului de antidepresive dopamina din creier. Mai mult decât atât, diferite efecte de medicamente antidepresive, eventual, duce la stimularea sistemelor noradrenergice sau serotoninergici. Astfel, relația reciprocă dintre cele două sisteme duce la faptul că blocarea receptorilor serotoninei unele antidepresive poate duce eventual la un sistem de mediator noradrenergice predominanță relativă. Pentru același rezultat final poate duce blocarea receptorilor alfa2-adrenergici și efect beta-adrenomimeticheskoe a medicamentului.
Firește, că este secvența de efecte care duce în final la predominarea funcțională a unuia sau a unui alt sistem de mediator, nu este indiferentă pentru a procesa spectrul de activitate al fiecărui medicament.
Astfel, amitriptilină capacitatea de a bloca receptorii serotoninei asigură aparent în mare măsură activitatea sedativă. În același timp, efectul în administrarea pe termen lung a amitriptilina și un impact redus asupra recaptării norepinefrinei și serotoninei în plumb final la o anumită predominanță a sistemului noradrenergic, care se reflectă în antidepresiv și proprietăți stimulatoare ușoare.
Efectele sedative ale antidepresive, de asemenea, asociate cu acțiunea lor de blocare asupra receptorilor alfa-adrenergici și receptorii histaminergici din creier [Berendsen et al., 1979- Nowak, 1980- Taylor, 1982- Racagni și colab., 1983]. Există două tipuri de receptori histamină gasite in creier - H1 și H2. De asemenea, arată că doxepin tritiat este asociat cu receptorul H1- populație histamină. Cu aceiași receptori interactioneaza si multe alte antidepresive [Kanof, Greengar, 1978- Figge și colab., 1979- Schwartz și colab., 1979- Diffley și colab., 1980- Coupet, Szuchs-Myers, 1981]. Tabel. 17 prezintă legarea mai multor indicatori ai cel mai cunoscut antidepresiv cu alfa-adrenoreceptori și receptorii histaminergici din creier.

Tabelul 47. Interacțiunea antidepresive cu anumiți receptori din creier

Notă. Datele pentru calcularea KG lg luate din aceeași lucrare ca și în tabelul 13
Antidepresivele componente de mare afinitate pentru histamină receptorului H1 dă un motiv să creadă un rol semnificativ al acestei interacțiuni pentru activitatea farmacologică a acestui grup de medicamente. Cu toate acestea, valoarea sa de histamina din creier, nu este clar [Young, 1982]. afinitate mai mare pentru preparatele receptorilor histaminei cu proprietăți sedative exprimate (amitriptilină, doxepin) confirmă posibilitatea unei legături certă între blocarea receptorilor histaminici și activitatea antidepresivă efecte obscheugnetayuschee spectru. În același timp, aceasta nu observă o corelație clară între blocarea receptorilor histaminici și efectul clinic al antidepresive, atunci cand este administrat cronic [Pandey et al., 1982].
Deși este dificil să se determine rolul interacțiunii dintre antidepresive cu receptorii alfa2-adrenergici din creier. Pentru cele mai multe antidepresive gasit o afinitate mai scăzută pentru acest receptor decât pentru alfa-adrenergici sau la nivelul receptorului H1 al histaminei (vezi. Tabelul. 17). În același timp, mianserin antidepresiv atipic dezvaluie o mare afinitate pentru receptorii alfa2 ale creierului, în timp ce concurează cu clonidină pentru acest situs de legare din creier [Liebman et al., 1983]. Cu blocarea receptorilor-m colinergic asociate efectelor secundare ale mai multor medicamente (amitriptilină, imipramină).