Locuri antidepresive de legare - reglarea farmacologică a proceselor mentale

După descoperirea receptorilor dopaminei specific pentru neuroleptice, receptorii benzodiazepinici a început o căutare intensiv de site-uri din creier si la alte grupe de medicamente obligatorii. Această linie de cercetare au dovedit fructuoase, și pentru diferite tipuri de active site-uri de legare specifice neuropsychotropic găsit. In particular, antidepresive au aratat o densitate mare de site-uri de legare in hipotalamus, nucleul caudat, substantia nigra, hipocampus [Raisman și colab., 1979, 1980- Gross și colab., 1981- Brunello și colab., 1982- Rainbow et al., 1982 - Langer, Raisman, 1983]. llo toate probabilitățile, există mai multe antidepresive diferite de site-uri de legare. În prezent, anchetate cel mai complet site-ul de legare al imipramina și dezmetilimipramina (desipramina).
marcat cu 3H imipramina se leagă specific la membranele creierului si trombocite. In creier, situsurile de legare imipramina sunt situate in terminalele presinaptice ale neuronilor serotoninergici și sunt implicați în reglarea mecanismului de recaptare a serotoninei. Densitatea situsurilor de legare ale imipraminei variază în diferite zone ale creierului. Astfel, la hipotalamus, hipocampus și nucleul caudat următoarele caracteristici: Kd, respectiv egală cu ± 6,7 7,6 ± 1,0- 1,9- 4,2 ± 1,2 Bmax egal HM 500 ± 301 ± ± 57- 52- 263 ± 50 fmol / mg proteină. Interesant, antidepresive triciclice cu activitate diferită inhibă legarea specifică a 3-H imipramină 1S50 :. este de 23 la imipramina, desipramina la - 300, doxepin - 150 LMW antidepresive atipice sunt inactive în aceste experimente [Raisman et al, 1980- Hrdina et al ,. 1980- Briley și colab., 1980]. Opresiune antidepresivele triciclice legare specifică a 3H-imipramină are un caracter competitiv. Folosind izomerii optici femoxetină și arată paroxetina stereoselectivității o astfel de inhibare [Langer, Raisman, 1983].
Asocierea strânsă a siturilor de legare imipraminei etichetate cu mecanismul de transport invers al serotoninei au sugerat că aceste locuri sunt pe membrana presinaptică a neuronilor serotoninergici în legătură directă cu un loc, o absorbție de serotonină de modulare. În esență, urme-3H imipramină serotoninici spațiu de transport [Gross și colab., 1981- De Montigny, 1981- Brutiello și colab., 1982]. Această din urmă dispoziție a fost dovedit într-un studiu special cu tritiu marcat blocante ale recaptarii serotoninei netritsiklicheskimi - norzimelidinom și paroxetina. Aceste medicamente sunt etichetate cu aceleasi pete pe membrana ca 3H-imipramină. Pe baza acestor studii Langer, Baisman [1983] consideră posibila prezență de locuri speciale (receptor) reglarea recaptării serotoninei, precum și un autoreceptor presinaptic reglează eliberarea neurotransmițătorilor. situsuri de legare a imipramină, aparent, sunt solidare cu receptorul de recaptare a serotoninei.

Este cunoscut faptul că plachetele posedă serotonina mecanism de recaptare că toate caracteristicile similare cu neuronale. Și în plachetele găsite anumite locuri de legare a 3H-imipramină. În acest caz, a relevat faptul că legarea la membranele plachetelor imipramina etichetat este un marker fiabil al depresiei endogene. Pacienți psihozele depresive unipolare sesizați scăzute situsuri de legare la 3H-imipramină (Tabel. 18). Acest subraportarea nu se modifică semnificativ în intervale lucide, în absența depresiei, precum și tratarea cu succes. Se poate presupune, prin urmare, că legarea scăzut de trombocite la imipramină, t. E. redus receptorii de cantitate corespunzătoare este o trăsătură determinată genetic, care să ateste predispoziție la depresie.
Tabelul 18. Caracteristici ale situsurile de legare a 3H-imipramină plachetelor pacientilor cu depresie si persoanele sanatoase

situsuri de legare a desipramina sunt semnificativ diferite de receptori imipramina. Acestea sunt situate în terminalele presinaptice ale neuronilor noradrenergici și a nervilor și asociate cu mecanismul recaptării norepinefrinei. Locuri specifice, legarea 3H-desipramină afinitate mare sunt disponibile atât în ​​creier și la periferie în terminalele nervilor noradrenergici. Distribuția și densitatea siturilor imipraminei și desipraminei de legare sunt, de asemenea, semnificativ diferite (tabelul. 19).
sympathectomy chimică cu 6-oksidofamina reduce dramatic situs de legare desipramina și nu afectează legarea imipramina. Aceleași rezultate conduce Simpatectomia chirurgicală a inimii sau a glandei salivare de șobolani :. Densitatea de site-uri de legare desipramină scade brusc [Hrdina et al, 1981- Jahkel și colab, 1982- Langer et al, 1982- Lee și colab, 1982 ... ].
Dacă serotoninei inhibă legarea imipramina specifice, noradrenalina și alte substraturi de absorbtie neuronale norepinefrinei nu au nici un efect sau un efect redus asupra legării desipraminei. Acest lucru sugerează că site-urile de legare desipramina au o relație funcțională cu site-uri de transport noradrenalina, dar nu formează un ansamblu coerent cu site-urile de recunoaștere a mediatorului. Toate medicamentele care pot bloca recaptarea noradrenalinei, inhibă legarea desipraminei specifice.

Tabelul 19. Date comparative privind distribuția și densitatea situsurile de legare a 3H-3H-imipramină și desipraminei la șobolani | Langer, Raisman. 1933]

Există puține date pe site-urile de legare ale altor antidepresive. Cu toate acestea, există motive de acum să-și asume existența unor astfel de locuri și pentru alte medicamente. În același timp, unele antidepresive, probabil asociate cu locurile care au fost găsite imipramina și desipraminei. Rezultatele studiului site-uri de legare ultimul punct la interacțiunea strânsă între cele două mecanisme care mediază efectele antidepresive droguri: mediator și receptorilor specifice. Mai mult decât atât, receptorii pe confirmați antidepresive date, se completează și detalii noțiuni preconcepute despre participarea preferențială a două sisteme de neurotransmițători - serotoninergici noradrenergică și - pentru a furniza principalele efecte ale acestui grup de agenți farmacologici.
Și totuși, în ciuda progreselor incontestabile în descoperirea mecanismelor de acțiune a medicamentelor antidepresive, mai este încă neclar și necesită o clarificare. Cea mai importantă problemă este de a identifica relațiile dintre efectele antidepresive individuale la nivel molecular și spectrul activității lor în clinică și la animale experimentale integrale. Atât teoretic, practic și să clarifice în mod semnificativ ceea ce (mediator sau receptor) prevede o acțiune antidepresivă timolepticheskoe, sedative, proprietăți de stimulare, efectele secundare ale acestora. Aceleași informații vor furniza informații cu privire la organizarea și reglementarea sferei emoționale a activității mentale este normal, precum și schimburi, tulburări afective care stau la baza.
De un interes deosebit este elucidării relației dintre efectele administrării acute și cronice de antidepresive in organism. Discrepanța observată între rezultatele utilizării unice și prelungite de antidepresive, și, uneori, opusul caracterului lor dezvăluie în mod clar complexitatea mecanismelor de reglementare existente și diversitatea acestora. Este nevoie de eforturi semnificative suplimentare pentru a clarifica ce mecanism inițial includ antidepresive, și ce educație de sistem și implicat secundar.