Spectru caracteristic de medicamente psihotrope - reglarea farmacologică a proceselor mentale

DESCRIEREA SPECTRULUI maiorului GRUPUL DE PRODUSE MEDICAMENTOASE psihotrope
Conceptul de spectrul de activitate al medicamentelor psihotrope integrează informații cu privire la diferitele niveluri de acțiune.
În primul rând, aceasta include date cu privire la efectul unui grup de medicamente în anumite modificări patologice ale activității mentale. Importanța acestui bază de agenți psihofarmacologică criterii de evaluare ale spectrului derivă de la destinația lor principală au nevoie de un efect selectiv asupra psihopatologice schimburi. Aceasta include, de asemenea, date privind efectele asupra funcțiilor mentale ale unei persoane sănătoase. Se acumulează și informații cu privire la efectele secundare nedorite ale medicamentului, care rezultă din caracteristicile profilului lor farmacologic.
Se ia în considerare și impactul asupra comportamentului sistemului nervos central al animalelor, precum și mecanismele care stau la baza de acțiune la nivel molecular. Pe baza acestui concept integratoare a spectrului de acțiune a medicamentului, a produs indicații mai detaliate pentru utilizarea acestora într-o varietate de tulburări de boală. Selecția adecvată a medicamentului implică întotdeauna analiza subtilă și compararea celor două fenomene complexe: a) spectrul de activitate a medicamentului, și b) structura de tulburări psihopatologice existente. În prezent, există o oportunitate de a completa analiza datelor privind mecanismele de acțiune ale medicamentelor.
Trebuie remarcat faptul că noțiunea de spectrul de acțiune al medicamentelor psihotrope a suferit modificări semnificative în ultimii ani. Mulți ani de experiență de utilizare a acestora, studiul experimental, dezvăluirea unora dintre cele mai importante mecanisme ale efectelor lor au făcut modificări semnificative la dosarul depus anterior. Prin urmare, este recomandabil să se reformuleze înțelegerea actuală a spectrului de activitate al diferitelor grupe de medicamente psihotrope.

Neuroleptice antipsihotice

In prezent, medicamentele antipsihotice includ grupul de structură chimică diferită, având capacitatea de a exercita efecte antipsihotice și normalizează răspunsurile comportamentale modificate patologic.
La începutul erei de caracteristica Psychopharmacology principală a acestui grup de medicamente a fost considerată o abilitate specială de a provoca depresie a sistemului nervos central, scaderea activitatii mentale, indiferență psihoaffektivnoe acțiune hipnotică și fără pierderi de caracteristici critice. O astfel de stare se numește întârziere și neyrolepsiey. Numele de grup „neuroleptice“ pentru a înlocui vechiul nume de „neuroleptice“, care a dat impresia greșită despre „paralizie“, a funcțiilor mentale. Este, de asemenea dovedit a fi inadecvate numit „tranchilizante majore“. Este indicat generalitatea celor două grupuri de droguri - neuroleptice și tranchilizante (ultima numita „tranchilizante“) - și a stabilit între ele doar diferențele cantitative care nu corespund ultimelor date primite. Deschideți apoi importante și fundamentale diferențele în mecanismele și spectrul de activitate al acestor grupe de medicamente a subliniat necesitatea de a le separa, și numele „mari“ și „mici“ au dispărut din utilizarea tranchilizante, tranchilizante termen a stat numai pentru al doilea grup de substanțe.
În prezent, cele mai utilizate pe scară largă două nume ale acestui grup de medicamente - „antipsihotice“ și „antipsihotice“. Recent, reflectă cel mai fidel obiectivul principal de acțiune al medicamentelor. Numele de „neuroleptice“ este salvat mai degrabă tradițională. Numai prima inclus în practica neuroleptice - derivaților alifatici ai fenotiazină (clorpromazina, clorpromazină, levomepromazină-Tisercinum) alcaloizi din Rauwolfia și - au capacitatea de a provoca expresia „neyrolepsiyu“ manifestare principală este psihoaffektivnaya indiferență.
De aceea, Delay [1961] caracterizarea neuroleptice de grup, a indicat principalele sale următoarele proprietăți: 1) induc o stare de indiferență motorie psihoaffektivnogo specific zatormozhennosti- 2) excitații stat andocat 3) acționează asupra psihozy- acută și cronică 4) dezvoltarea cauza si diencefalică sindromov- extrapiramidale 5) au un efect primar asupra structurilor subcorticale.
Toate acestea au fost valabil si pentru primele medicamente neuroleptice, precum și cu nivelul de cunoaștere a perioadei mecanismelor lor de acțiune. În viitor, apariția multor antipsihotice noi, derivați de fenotiazină, butirofenonă, tioxantenă et al., A devenit clar faptul că un fel de sedare nu este necesară pentru întregul grup, are doar un număr limitat de medicamente. O proprietate medicamente este acțiunea lor obligatorii ai antipsihotice.
În sfârșit, în opinia noastră, include două efecte: 1) capacitatea de a bloca, reduce simptomele psihotice, delir rasstroystva--2 halucinatorii) efect de normalizare asupra comportamentului modificat patologic de origine diferită.
Acestea din urmă neurolepticele proprietate numesc unii autori de acțiune „generală“, iar primul - „selectiv“ [Avrutsky 1964].
În plus față de efectul antipsihotic obligatoriu al neurolepticelor în domeniul de acțiune include, de asemenea: a) sedativnyy- b) tranchilizantă c effekty-) capacitatea de a potența efectul hipnotice, sedative, analgezice preparatov- g) adrenergic central și periferic și holinoliticheskoe, antihistaminic, antiserotoninovoe acțiune-d) capacitatea de a stimula sinteza prolaktina- e) provoacă tulburări extrapiramidale laterale. Încă o dată, trebuie subliniat faptul că aceste efecte nu se găsesc în mod necesar în spectrul de activitate al fiecărui medicament antipsihotic moderne. Acestea pot fi lipsesc sau gravitatea lor variază destul de mult - de la ușoară până la semnificative. În funcție de reprezentarea specificate proprietăți neuroleptice exponatul suplimentare acțiuni farmacologice sau vederi laterale effekty- schimbând astfel domeniul de aplicare a acestora.
Antipsihoticele chimic, includ mai multe clase de compuși: 1) derivați fenotiazinici: a) alifalicheskoy lanț lateral, b) cu inelul de piperazină într-o catenă laterală,
c) cu inel niperidinovym în catena laterală, 2) derivat butirofenonă, 3) grupa difenilbutilpiperidinov, 4) derivații tiokstantena 5) derivați de indol, 6) derivați de dibenzazepin, dibenzotiepina, digidrodibenzazepina, 7) derivați de benzamida.
Tabel. 3 prezintă structura chimică a principalilor reprezentanți ai acestor grupe de medicamente neuroleptice.
derivați fenotiazinici rămân cele mai populare și utilizate pe scară largă în praktike- ei continuă să ocupe un loc central în grupul de antipsihotice. Numărul compușilor sintetizați și seriile fenotiazina studiat la sfarsitul anilor '60 a fost mai mult de 10 mii. [Usdin, Forrest, 1976, 1977]. Interesul în căutarea pentru compușii activi din această serie sunt în mare măsură dispărut datorită faptului că numărul potențial de considerat, aparent epuizat. sintetizat totuși un număr mare de conexiuni permise să efectueze o analiză detaliată a relației dintre structura și acțiunea fenotiazine. Astfel, sa constatat că proprietățile de bază sunt determinate de trei componente neuroleptice moleculele lor: 1) o porțiune aromatică (inel fenotiazină), 2) o catenă de hidrocarbură la atomul de azot (R10) sau 3) substituenți la atomul de carbon care ocupă poziția a doua (B2).

Tabelul 3. Chimica grupa neurolepticelor caracterizare


TablitsaZ (continuare)

Porțiunea aromatică definește proprietățile lipofile ale preparatelor, capacitatea lor de a penetra prin membranele biologice. Variind lungimea lanțului hidrocarbonat la atomul de azot afectează proprietățile preparatov- lanț optim este propil. În prezența unui lanț lateral alifatic la poziția medicamente R10 posedă proprietăți sedative puternice și antipsihotice moderate sau ușoare. Introducere în lanțul de aptipsihoticheskuyu inelului piperazinic îmbunătățește brusc activitatea preparatelor și slăbește sedativ pentru spectrul lor de acțiune. Un inel piperidinic în catena laterală și, de asemenea, modifică intensitatea spectrului de activitate al unei substanțe. La aceleasi medicamente antipsihotice devin de tip „acru“ de activitate, care include: a) ușoară până la moderată acțiune antipsihotic, influența corectivă specială comportamentul PA, domeniul de aplicare vlecheniy- b) sedare ușoară sau moderată, trankviliziruyuschee- c) antidepresiv, timolepticheskoe acțiune.
Dacă substituții la poziția R2 neuroleptice crește activitatea farmacologică în următoarea secvență: H
Și are un inel de fenotiazină valoare stereoconfigurația, aranjamentul de inele într-un plan sau în două planuri, unghiul de intersecție dintre avioane ale inelelor exterioare. A molecule plate structură caracteristice pentru neurolepticele, unghi - aranjament pentru medicamente cu proprietăți antidepresive [Dashevskii, 1981- Ferris et al, 1976.].

Butirofenonă derivați ai grupului în structura chimică este foarte diferit de toate celelalte peyroleptikov lipseste structura triciclică. In studiul de mai mult de 5000 de compuși sintetizați [Janssen el al, 1966, 1967, 1979] a relevat anumite regularități în relația dintre structura chimică și activitatea farmacologică între butirofenonov. Conform cercetatorilor, pentru a asigura cele mai înalte forțe neuroleptice droguri necesită un lanț de propil drept între atomul de azot și legarea grupării carbonil, prezența piperidinei și nici o altă grupare amino heterociclică sau neciclică, prezența atom de fluor în poziția para a inelului benzen la grupa carbonil (vezi. Tabelul . 3).
Are o structură similară cu grupa butirofenonă și butil difenil-piperidinele, propus, de asemenea, Janssen și colab [1967]. Cele mai utilizate medicamente din această grupă pimozidă, flushpirilen, penfluridolul cu efect neuroleptic prelungit și pronunțată activitate antipsihotică.
Tioxantenele au fost preparate la sfârșitul anilor '50 când încearcă să modifice structura fenotiazine. Spre deosebire de acesta din urmă molecula tioxantenele poziția 10 în loc de azot cuprinde un atom de carbon, și legătura dintre atomul de carbon și dublu catenei laterale. Ca și în cazul fenotiazine, tioxantenele activitatea neuroleptic este crescută atunci când este administrat în a doua poziție R2: clor - grupe trifluormetilnoy - metoxi - acetil. Includerea inelului piperidinic în catena laterală, cis și transizomernye preparatele sub formă împotriva aranjament de catenă laterală afectează, de asemenea, spectrul de acțiune și proprietăți sedative ale tioxantenele antipsihotice. Regularități sunt aceleași ca și în cazul fenotiazine.
Derivații de indol includ alcaloizi din Rauwolfia, în particular reserpina și karbidin [Barcov, Rajewski 1973- 1976]. alcaloizi Rauwolfia ca medicamente neuroleptice și-au pierdut în mare măsură semnificația lor. Acestea au fost utilizate în primii ani de psihofarmacologie, în cazul în care arsenalul de antipsihotice a fost mic. Spectrul de activitate, inclusiv efecte sedative si antipsihotice ușoare instrumente derivate acțiune alifatice similare de fenotiazină. Apariția în continuare număr mare de medicamente antipsihotice eficiente cu spectru divers de activitate redus drastic domeniul de aplicare alcaloide Rauwolfia, care, având în vedere efectul antihipertensiv este limitat la psihoze vasculare, tulburări psihopatologice la vârstă înaintată și mai târziu.
interes practic și teoretic Mare este relativ nou grup de neuroleptice structura triciclice - derivată dibenzazepin, dibenzotiepina, oksiprotepina, digidrodibenzazepina. Printre aceste antipsihotice, cu o gama speciala de aktivnosti- sa constatat au furnizat o eficacitate antipsihotic, fără tulburări secundare extrapiramidale. Se închide pentru a le în funcție de tipul de activitate și a derivaților de benzamidă, precum sulpirida. În același timp, printre dibenzazepin sunt substanțe cu proprietăți tipice neuroleptice clasice. După cum se vede din tabelul. 3, derivați de benzamida, de asemenea, diferă în mod semnificativ în structura lor chimică din majoritatea naturii antipsihotice triciclice.
Astfel, în prezent antipsihotice nu sunt atat de grup chimic omogen, acestea includ substanțe cu structură chimică diferită. Și asta, în esență, necesită noi studii ale asociației „structură-efect“ - datele vechi nu este în măsură să explice legile de manifestare a activității neuroleptice în anumite serii de compuși. Obligatoriu, se pare, cu totul noi abordări pentru rezolvarea acestei probleme urgente.

neurolepticele spectru Variante.

antipsihotice tipice și atipice

După cum sa menționat deja mai sus, în scopul separării expedient clinice și experimentale a fiecărui grup de produse, nu numai în structura lor chimică, ci și în spectrul de activitate, precum și efecte rata de dezvoltare. Dacă această separare se efectuează neuroleptice ne după cum urmează (a se vedea tabelul 2 ..):

1. Neurolepticele avantajos cu o acțiune sedativă puternică: a) derivați de o fenotiazina cu alifatică catenă laterală (clorpromazină, levomepromazip) - b) Rauwolfia alcaloizii (rezerpina).
2. Neurolepticele predominant potent acțiune antipsihotică: a) un derivat fenotiazinic cu un inel de piperidină în catena laterală (trifluperazin, tioproperazină, fluphenazine) - b) derivați de butirofenonă (haloperidol, trifluperidol;

c) derivate difenilbutilpiperidina (pimozida, flushpirilen, penfluridolul) - g) tioxantenă derivaților cu inel piperazină în catena laterală (klopentiksol, flupentixol).

1. Neurolepticele spectru mixt de acțiune: a) un derivat fenotiazinic cu un inel de piperidină în catena laterală (tioridazină) - b) tioxantenele cu scop alifatic laterale (clorprotixen) - c) și derivați de benzamidă dibenzazepin (clozapina, sulpirida).

Trebuie subliniat faptul că acțiunile spectrului dibenzazepin benzamide încă nu este pe deplin caracterizat. Acest lucru se datorează în principal lungimii mici a aplicării lor clinice, un număr limitat de medicamente introduse în practică aceste grupe de compuși chimici. Este conectat cu circumstanța și unele controverse în evaluarea eficienței acestor medicamente de către diferite investigatori în clinică, în descrierea efectelor farmacologice in experimentele pe animale. De exemplu, împreună cu evaluarea înaltă a activității antipsihotice clozapina într-un număr de cercetători americani au ajuns la concluzia despre lipsa avantajelor medicamentului tioridazină peste - derivați fenotiazinici piperidinici având o lungă istorie de aplicare practică [Lipton et al, 1978- Buckman, 1981.]. În literatura de specialitate există încă date contradictorii privind raportul dintre clozapina și sulpirida la efectele apomorfinei în experimentele pe animale, care permite caracterizarea acțiunii lor dofaminoblokiruyuschee la nivel molecular [Jenner et al., 1981].
În același timp, cercetarea în clinice și experimentale aceste medicamente neuroleptice a dat un material nou despre variația în spectrul de activitate al grupului neuroleptice, a relevat diferențe fundamentale ale acestor substanțe din clasic, medicamente neuroleptice tipice. Faptul că, înainte de ultimul grup de neuroleptice înțelegere a proprietăților de bază și spectrul de acțiune al acestui grup de agenți farmacologici a devenit formă destul de clar. Studiu practica toate grupurile neuroleptice precedente indică un paralelism strict între intensitatea activității principale de medicamente antipsihotice și reprezentarea acestora în spectrul de acțiune al efectelor secundare extrapiramidale. Cele mai puternice exprimate Efectele terapeutice ale neurolepticelor psihotrope, tulburări extrapiramidale mai dezvoltate și mai profunde. În fiecare caz, această regulă a fost confirmată atât în ​​clinică cât și în experiment. La animalele cu puternica actiune neuroleptic antipsihotice pentru a induce catalepsie, care este un model de sindrom extrapiramidal.
Tabelul 4. Compararea neuroleptice activității farmacologice în experimentele pe animale

Notă. Clorpromazina adoptat ca standard, efectul său este estimat ca preparatele rămase 1- deviz este raportul dintre doza la doza de clorpromazină de medicament care cauzează același efect
Aceste medicamente sunt blocate cel mai activ toate efectele apomorfinei - stereotipie la șobolani și șoareci, vărsături la câini. Tabel. 4 prezintă o comparație a unui număr de efecte antipsihotice in experimentele pe animale. Se poate observa că formulările din al doilea subgrup - cu o acțiune antipsihotice puternice - sunt cele mai active în blocada testelor catalepsie efectului antiemetic stereotipiei apomorfina. Dozările acestor agenți de inducere aceste efecte în 5-200 de ori mai mici decât aceeași doză de clorpromazina.
Paralelismul antipsihotice și efectele extrapiramidale stimulate proprietățile antipsihotice divulgare dopaminergice și pentru a începe întreaga biochimic direcție, sistemele de studii dopamina neurofiziologice in creier. Cu toate acestea, apariția unor noi grupuri de antipsihotice au arătat că asocierea dintre efectele antipsihotice și extrapiramidale nu este strict necesar. Spectru de activitate a acestor noi antipsihotice în detectarea clinică pronunțată proprietăți antipsihotice fără tulburări extrapiramidale adverse semnificative forțat să le ducă la așa-numitele medicamente antipsihotice atipice. Mai târziu, sa constatat că în preparatele experimentale pe animale au aceste caracteristici. date experimentale speciale, de asemenea, indică unele diferențe în mecanismele și punctele de acțiune ale neurolepticelor tipice și atipice din creier.
Astfel, diviziunea convențională a neurolepticelor asupra veniturilor tipice și atipice din luarea în considerare a spectrului activității lor în primul rând în clinică. antipsihotice tipice alocate, care combină proprietățile antipsihotice corelate și tulburările extrapiramidale adverse. Spectrul de acțiune al efectului antipsihotic neuroleptic atipic nu este însoțită de tulburări extrapiramidale. Studiile farmacologice experimentale legate de grupul de antipsihotice atipice, nu sunt atât de univoc. Problema dacă acestea pot induce catalepsie la animale și bloca stereotipurile apomorfină rezolvate de către cercetători în diferite moduri [Arushanyan, 1982- Stille, Costali modelul anului 1974, Naylor, 1981]. Cele mai multe dintre cercetatorii au raportat ca antipsihotice atipice nu produc catalepsie și un efect foarte mic asupra efectelor apomorfină. Descoperirile noastre sugereaza ca medicamente care sunt de obicei atribuite antipsihotice atipice provoca catalepsie și blocarea stereotipurilor apomorfina, dar în doze relativ mari (vezi. Tab. 4), de 5-10 ori mai mare decât dozele respective de clorpromazina.
Interesant, neurolepticele atipice alocate preparatelor cu structuri chimice diferite. Printre acestea - derivatul fenotiazina cu un inel de piperidină în partea tsepi- tioridazină, derivați dibenzazepin - benzamidă clozapina - sulpiridă. Deși nu există reprezentări specifice cu privire la caracteristicile structurii chimice a neuroleptice, oferind gama tipică și atipică a acțiunilor lor.

Viteza și durata efectelor neuroleptice

La fel de important este rata de dezvoltare a efectelor farmacologice ale neurolepticelor. Trebuie subliniat faptul că într-un cadru clinic destul de bine trasat un model: sedare peyroleptikov se manifestă într-un timp scurt - în câteva minute, ore după prima injecție preparata- acțiune antipsihotic, corectarea comportamentului au loc la o dată ulterioară - după 7-20 zile de la începerea utilizării regulate medicamente. Prin urmare, se pare că neurolepticele din primul subgrup, în care predomină sedare, se referă la un preparat de acțiuni urgente, ca antipsihotice doilea subgrup cu predominante efect antipsihotic puternic - un medicament cu efect lent în curs de dezvoltare. În realitate, și astfel de preparate ale primului subgrup, cum ar fi clorpromazină, efectul sedativ se dezvoltă rapid, iar antipsihotice - încet. În al doilea sub-grup de medicamente - trifluperazina, tioproperazină - sedare reprezentată de puțin, și acțiunea lor antipsihotice dezvoltă un pic mai devreme decât cea a primelor medicamente în legătură cu severitatea ei mai mare Aceasta explică utilizarea neyrolepti

Cove prima subgrupă pentru ameliorarea rapidă de excitație, tulburări afective acute. Pe această bază, este oportun să se combine formulările din prima și a doua subgrupuri în cazul psihozelor afective delirante acute și subacute. În primul rând un efect sedativ, în același timp, în curs de dezvoltare într-un timp scurt și duce la o slăbire, ameliorarea tulburărilor de dispoziție. Apoi se alătură efectele antipsihotice ale acestor medicamente si mai puternic - medicamente de al doilea subgrup.
De interes special este efectul prelungit al anumitor neuroleptice, al căror număr este în creștere din cauza nevoilor pentru aceste psihiatrie clinica, căutare specială în această direcție. Durata efectului administrării unice a medicamentului variaza cu neuroleptice astfel de mai multe ore, zile la trei săptămâni. Trebuie remarcat faptul că interesul ei este clinica bazat nu numai pe posibilitatea de scurtare a medicamentului până la una în 20-30 de zile, dar la o mai profundă, de înaltă calitate și susținută efect terapeutic. Extinderea efectului antipsihotic se realizează în diferite moduri - sinteza compușilor cu anumite grupe, utilizarea componentelor și solvenți speciali întârzie absorbția de preparare. Cele mai utilizate pe scară largă antipsihotice cu acțiune prelungită cu proprietăți antipsihotice pronunțate - decanoat fluphenazine (Ditt depou), pimozidă (Orapa) flushpirilen, penfluridolul, flupentixol și altele.
Studiul experimental al ratei de dezvoltare a efectelor neuroleptice și durata lor are propriile caracteristici, iar datele primite de la clinica, nu destul de acord cu valorile experimentale. Astfel, în experimentele pe animale o singură administrare de cauze antipsihotice atât blocarea catalepsiei a apomorfinei acțiune și efecte sedative, care nu sunt întotdeauna ușor de separat. În aceeași rată de dezvoltare a principalelor efecte ale neurolepticelor în diferite subgrupuri diferă puțin. Pentru preparatele cu acțiune prelungită sunt caracterizate printr-o întârziere în dezvoltarea efectelor acestora, și crește durata ultimei până la câteva zile. Interesant, la oameni și viteza de acțiune antipsihotică variază și depinde de starea în care se iau administrarea de medicamente neuroleptice. Odată cu introducerea acestor medicamente efectele lor sanatoase dezvoltat rapid, inclusiv extrapiramidal și sedativ. Dinamica acțiunii neurolepticelor pe abordări sănătoase a ceea ce se observă în experimentele pe animale intacte. Prin urmare, viteza de efectele principale ale neurolepticelor ar trebui studiată numai într-un cadru clinic, atunci când sunt expuse la anumite tulburări psihice. Este în aceste condiții, este posibil să se izoleze componentele individuale corespunzătoare efectele medicamentelor neuroleptice și pentru a evalua rata lor de dezvoltare.