Corelația între structura chimică și activitatea în rânduri aminopiridine - reglarea farmacologică a proceselor mentale

Datele de analiză privind proprietățile farmacologice ale derivaților de polimetil cunoscuți și aminopiridine de 4-aminopiridipa indică prezența acestui tip de un nou tip de activitate a substanțelor. Ele pot fi numite universale proces de excitație stimulente. Baza este efectul primar - bloc anumite tipuri de canale de potasiu ale membranei sau întreruperea descoperirii lor. Acest lucru, fundamental mecanism de reducere curent de bază de potasiu conduce la dezvoltarea unui lanț de evenimente: un potențial de acțiune prelungire - creșterea de intrare Sag + - consolidarea eliberarea de mediator - creșterea activității structurilor postsinaptici.
Schema de antrenare a stimulatorilor domeniu nou de acțiune.

La polimetilen derivați ai acestor efecte sunt completate prin inhibarea colinesterazei, ceea ce sporește și mai mult efectul stimulator al preparatelor postsinaptice. Rezultatul acestui lanț de procese fiziologic importante este acela de a spori eficacitatea, eficiența pulsului de excitație. Pentru nervul - este de a crește activitatea membrilor săi, pentru mușchii - creșterea activității contractile, organ - creste activitatea funcțională în ansamblul său. De asemenea, este important ca aceste medicamente cresc nu numai activitatea de funcționare în mod normal, formațiuni și organe nervoase și musculare, dar, de asemenea, pentru a restabili după deteriorarea diferitelor tipuri de leziuni.
Acest din urmă fapt face ca acest grup de substanțe este extrem de promițătoare pentru practica medicală. Acestea ar trebui să fie deosebit de utile în cazul unui număr mare de diferite leziuni ale sistemului nervos periferic (nevrite, polinevrite, Poliradiculoneuropatia), care sunt însoțite de excitație a unui nerv pareză si paralizie. In plus, ele pot fi eficiente în stadiile timpurii ale sclerozei multiple și a altor forme de leziuni ale măduvei spinării. Aceste formulări sunt indicate în boli ale sistemului neuromuscular și miastenic gravis sindromul [Hecht, Ilin, Badalyan 1982- 1983]. Având în vedere substanțele care stimulează efectul asupra funcției cerebrale, a proceselor de învățare este recomandabil să se utilizeze acest grup de medicamente în leziuni ale sistemului nervos central (creierului efectele de tulburări vasculare, leziuni traumatice cerebrale și așa mai departe.) Cu tulburări de memorie, funcțiile motorii. Ele sunt, de asemenea, necesare pentru reducerea activității funcționale a organelor musculare netede, pentru inducerea travaliului.
Analiza conexiune între structura și acțiunea acestor grupuri de compuși dezvăluie unele modele care sunt importante pentru predicția activității tipul descris. Compararea efectelor aminopiridine și derivații lor arată polimetilen
pentru a consolida și îmbogăți acțiunea acesteia din urmă la nivel molecular: 1) creșterea blocadei potasiu kanalov- 2) este posibil să afecteze diferite populații de potasiu kanalov- 3) este mai mare de 1000 de ori activitatea crescută a anticolinesterazice medicamente - derivati ​​polimetilen aminopiridina- 4) fapt interesant de aspectul împreună la blocarea canalelor de potasiu și capacitatea de a inhiba permeabilitatea membranei electroexcitability de sodiu a acestor medicamente, în timp ce 4-aminopiridină și compuși similari acestuia o astfel de abilitate nu este bladayut. Rolul combinației blocarea canalelor de potasiu și sodiu în spectrul derivaților polimetilen acțiune necesită aminopiridina studiu suplimentar.
Astfel, pregătirea noastră are o bună combinație de efecte care sunt complementare la acțiunea stimulatoare pentru a efectua excitație. Este posibil ca substanța poate fi găsit cu efecte moleculare mai optime combinate ukazannyh-.
Rezultate interesante sunt obținute prin compararea proprietăților medicamentelor noastre orientate cu proprietăți apropiate de structura compusului - 5-amino-1,2,3,4-tetraakridinov [Shaw, Bentley, 1953] și 4-substituiți 2,3-polimetilenhinolipov [Patnaik et al ,. 1966]. Astfel, pare important să se păstreze 1CHN2 nesubstituită în poziția 4 a inelului de piridină.
Astfel, descris Patnaik și colab. 4-substituiți 2,3-polimetilenhinoliny în locul grupării amino în poziția 4 sau au o grupare alifatică ciclică.

În acest caz, activitatea scade brusc droguri anticolinesterazice, concentrațiile eficiente sunt reduse de la 1 la 10 ~ 7-10-9 M Substanțe noastre la 3 4.3 10 ~ 10&ldquo-5 M. Efectul asupra permeabilității de potasiu a membranelor nu au fost investigate. Aceste substanțe păstrează proprietățile analeptic antagonism cu droguri și medicamente prezintă proprietăți analgezice și mestnoanesteznruyuschie stimulează respirația.
Acțiunea acestui grup de medicamente asupra sistemului nervos central manifestată în hiperreflexie, a crescut activitatea motorie a animalelor, simptomele Straub, clonice de dezvoltare și convulsii tonice. În plus, ei au slăbit sedativ și efectele toxice ale barbiturice. Substanțe numite îmbunătățire
respirație, care nu este blocat de denervare sinusului carotidian și aortic. Și-au revenit respirația după tiopental blocada, pentobarbital, fenobarbital, și Cloralozà și morfină. Pe de altă parte, fenobarbital și pentobarbital slăbit acțiunea toxică a acestui grup de medicamente avertizate cu moartea animalelor după tratamentul cu doze letale de substanțe. Stimulentului mai activ al sistemului nervos central și analeptic respirator № preparare a fost de 19, inhibitorul cel mai activ al colinesterazei - № 17 № substanțe 7 și 35 3 putin activ ambele teste.

În acest raport, Patnaik și colab. Am tras următoarele observații, care au condus la concluzia, importantă pentru a analiza structura link-ul și acțiunea în aceste serii de compuși.

1. NH2-rpynnbi substituție în poziția 4 reduce semnificativ activitatea acestor medicamente impotriva colinesterazei comparativ cu substanta noastra grupa A. În același timp, stimularea sistemului nervos central este reținut pas la nivel înalt.
2. Medicamentele cele mai active în studiul Patnaik et al. sunt substanțe cu cel mai mare număr de grupe metilen (3). compuși inactivi care conțin un număr minim dovedit acestor grupe (1).
3. stimulantă centrală Compararea și anticholinesterase proprietăți ale unui număr de substanțe nu detectează o corelație clară între ele. Acest lucru indică faptul că alte mecanisme de acțiune ale acestor agenți de stimulare, care corespunde în totalitate grupa A și caracterizează drogurile (vezi. Tabelul. 45).

Din cauza numărului mic de cunoscute blocanții canalelor de potasiu, întrebarea membranei a relației dintre structura lor chimică și efectul biologic greu investigat. Cu toate acestea, unii au reușit să identifice modele. In experimente pe diferite obiecte (calamar gigant axon, fibre musculare scheletice, nodul de Ranvier broasca nervului sciatic și așa mai departe.) Au arătat că, într-o serie de aminopiridine capacitatea de a bloca canalele de potasiu ale membranei, pentru a inhiba creșterile de permeabilitate de potasiu, cu creșterea numărului de grupări amino, hidroxi sau metil în structura lor. De exemplu, 3,4-diaminopiridină și 4-metil-2-aminopiridină activă în unele experimente pentru a bloca permeabilitatea membranei de potasiu decât 4-AP. De asemenea, acesta are o valoare in inelul specificat de locație grupurile Aminopiridine. 4-AP și 3-AP activ de 2-AP și 3,4-AP depășește blocarea canalelor de potasiu de 2,3-DAP și 4m2-AP. Această activitate scade în următoarea succesiune: 4-aminopiridip - 2,3-diaminopiridina, - 3-oxi-piridin - 2-piridin oksi1 [Schauf et al, 1976- MEVES, Pichon, 1977- Kirsch, Naruhashi 1978.]. In general, medicamentele care nu posedă o grupare amino, hidroxil sau metil, inactivă față de canalele de potasiu cu membrană.
De asemenea, sa constatat că activitatea preparatelor nu depinde de valoarea pKa care este egală cu 6,71- 6,03, 9,18 și 9,08, respectiv, 2-All- An- 3-4 an- 3,4-DAP [Glover 1982]. In experimentele pe broasca fibrele musculare scheletice au indicat ca 4-AP este mai activ la pH 9,8, decât la pH 5,0, indicând faptul că capacitatea de a forma numai neîncărcată a medicamentului pentru a penetra membrana și acționează intracelulară. Cu toate acestea, în experimentele pe axonii gigant Myxicola această concluzie a fost confirmată nu deoarece efectul 2-AP, 3-AP și AP-4 nu este dependentă de modificarea pH-ului [Schauf și colab., 1876- MEVES, Pichon, 1977].
Aceste studii preliminare sunt în bună concordanță cu rezultatele experimentelor noastre au aratat consolida blocarea canalelor de potasiu derivaților de polimetil de 4-aminopiridină, precum și aspectul capacității lor de a bloca canalele de sodiu, anticolinesterazică.
Profilul descris efectul acestor substanțe de stimulare indică generalitatea impactului acestora asupra proceselor de excitație ale sistemului nervos, muscular, precum si sinapse neuromusculare. Există motive să credem că toate aceste grupe de medicamente au capacitatea de a inhiba o anumită măsură, inhibă colinesteraza și o permeabilitate de potasiu a membranei.

Tabelul 45. Efectul 4-zpmeschennyh, 2,3-polimetilenhinolinov sistemului nervos central [Patnaik et al., 19SH1]

Descris în ultimul grup de substanțe care nu au fost investigate în această privință. Este un recomandabilitatea incontestabil de a găsi noi grupe de substanțe cu combinația cea mai favorabilă dintre aceste două efecte la nivel molecular. De asemenea, este important pentru a afla ce modificări au grupuri ale acestor substanțe pentru structura optimă (rezistență și durată) blocarea canalelor de potasiu ale membranei, iar fragmentele structurale care sunt responsabile pentru inhibarea colinesterazei. Aceasta necesită găsirea naturii interacțiunii acestor medicamente cu canalele de potasiu și colinesteraza.
Cu toate acestea, este deja clar că aceste substanțe deschid noi perspective în reglarea farmacologică a sistemului nervos. Capacitatea de a influența prin ele asupra mecanismelor moleculare ale unui număr de stări patologice le face mai interesante pentru scopuri practice, decât medicamentele care interacționează numai cu canalele de membrană de sodiu. Pluralitatea canalelor de potasiu, diferențele în reglementarea lor farmacologice și selectiv permit mai fin afectează excitație modula atât puterea și gama acestor efecte. Sporirea eficienței fiecărui impuls de stimulare în fibra presinaptic datorită potențialului de acțiune repolyarizatsionnoy întârziere de fază, extinderea acesteia este atât mai moale, ductil și mai eficient mod de a crește activitatea celulelor nervoase, decât în ​​cazul activării canalelor de sodiu utilizând agenți farmacologici corespunzătoare. deschiderea canalelor de sodiu recente este prea ascuțit, deși o acțiune scurtă, interesant. Cu aceasta, se pare că, în legătură cu faptul că substanța cu mecanismul de acțiune pe o membrană canalelor de sodiu nu a fost găsit o largă aplicare practică. In contrast, blocante ale canalelor de potasiu implica fiziologic efectul său de stimulare. Aceasta nu afectează aborda dur reglementarea naturala a procesului de excitație, dar numai într-o creștere treptată de creștere a activității sistemului nervos lanțurilor inerente legate de mecanisme de reglementare. Schimbarea prin blocante ale canalelor de potasiu ale unui verigă din lanțul - durata potențialului de acțiune - conduce la modificări ale legăturilor rămase - intrarea calciului în presinaptic neurotransmitator emisie fibre, interacțiunea cu receptorii membranei postsinaptică. Este important ca viitoarele schimbări nu vin imediat, dar, treptat, într-o manieră „în trepte“. Gradul de schimbare sub influența legăturii ulterioare în tura anterioară se supune unor regularități caracteristice pentru grupul de celule nervoase si sinapse. Astfel de legi de conservare a proceselor excitatorii inerente în sistemele neuronale specifice, cu unele modificări, întreaga operațiune a ridicării nivelului sistemului neuronale face. Acțiunea acestui grup de medicamente cel mai maleabil.