Construcția de acțiune potențial al receptorilor de droguri - reglarea farmacologică a proceselor mentale

CONSTRUCȚIA DE POTENTIAL DE RECEPTOR TIP DE ACȚIUNE DE DROGURI

Printre discutat în capitolul anterior abordări de bază pentru căutarea și dezvoltarea de noi medicamente cele mai promițătoare și promițătoare în termeni științifici practice și teoretice pare să ne direcționată construcția de compuși biologic activi. farmacologia modernă are un vast arsenal de mijloace foarte eficiente și selective, a căror apariție presupune utilizarea unor metode alternative de căutare. Succesele «droguri Design» sunt modeste și nu merg dincolo de recomandările teoretice cu privire la chestiuni care tind să fie destul de natură generală.
Baza teoretică a construcției este o generalizare a experienței anterioare a crea agenti farmacologici - metoda chimică farmacologică care reprezintă o analiză de corelare a activității biologice și proprietățile structurii de molecule endogene și exogene compuși biologic activi având orientarea generală a acțiunilor fiziologice așa-numitele. Pentru analiza structură-activitate din cauza cea mai răspândită în ultimii ani, avem metode de a prezice activitate biologică folosind ecuații de regresie [Golender 1978]. Aceste metode se bazează pe două abordări principale dezvoltate la începutul anilor '60 Hansch [Hansch et al., 1962] și Free, Wilson [1964]. Esența ambelor abordări este de a exprima activitatea biologică a unui polinom care reprezintă suma produselor coeficienților empirice pereche și parametrilor individuali care caracterizează diferitele proprietăți fizico-chimice sau structurale ale substituenților. Cea mai bună aproximare a valorilor calculate teoretic ale activității biologice a datelor experimentale se realizează prin ajustarea valorilor numerice ale coeficienților empirice. In ciuda progreselor semnificative în descrierea relațiilor structură-activitate într-o serie de structură chimică similară cu compușii cunoscuți ai activității biologice capacități predictive ale unor astfel de abordări este foarte limitată. „Deoarece marea experiență a statisticii aplicate, analiza de regresie este un instrument slab pentru extrapolare“ [Golender 1978].
Un mod fundamental diferit de a crea compuși chimici cu eficiență ridicată și selectivitate a acțiunii biologice este identificarea structurii siturilor de receptori de legare - structuri moleculare de natură proteine, interacțiunea care implică (sau blocuri de incluziune) un lanț de enzimatic, transport și alte procese, formând răspunsul biologic primar la nivel celular. înțelegerea modernă a naturii și a mecanismelor de funcționare a receptorilor neurotransmițători și hormoni se bazează, de regulă, pe date indirecte și sunt ipotetice în natură, ca alocarea lor directă și reconstrucție implică dificultăți experimentale considerabile.
Metodele utilizate în prezent de izolare și purificarea proteinei chimiei biologice sunt inadecvate în receptor relație organizație supramoleculare complexe datorită subțire din urmă și concentrația lor scăzută în membranele. Calculele Quantum-chimice ale structurii moleculelor de receptori, aparent, se poate realiza numai în viitorul îndepărtat, deoarece chiar și macromoleculele biologice cele mai studiate este o problemă greu de rezolvat. De aceea, odată cu îmbunătățirea metodelor experimentale și computaționale pentru analiza structurii receptorilor eforturilor de cercetare semnificative îndreptate spre dezvoltarea unui model de concepte teoretice. În ceea ce privește holino- și receptorii adrenergici, astfel de studii sunt efectuate pentru o lungă perioadă de timp (Waser, 1966 Belleau, 1966 Kier, 1967], au existat modele de histamină [Grechishkin, Goldfarb și altele în ultimii ani. 1979], dopamină [Erhardt, 1980- Olson 1981] și alți receptori.
In mare parte, o astfel de activitate a examinat ipoteza aspectelor moleculare ale formării unui răspuns biologic la nivelul membranei celulare: operația de conjugare receptorilor sisteme ciclazei [Smythies, 1972], Na, K-ATPazei [Plauchithiu 1978], canalele ionice [Podymov et al. 1980]. O altă parte a lucrării a fost proiectat pentru a identifica legitățile structurale interacțiunea directă a substanțelor endogene și exogene de situri de legare [Comisari 1976- Grechishkin și colab., 1979- Erhardt, 1980]. Un dezavantaj comun al modelelor cele mai dezvoltate este că acestea se bazează pe analiza activității fiziologice in vivo și in vitro, grupuri destul de îngust de substanțe și au scopul principal nu este de a determina topografia exactă a siturilor de legare, ci mai degrabă dezvoltarea unor reprezentări ale relației dintre semnificația funcțională a naturii fizice și chimice a interacțiunii liganzi ai receptorilor cu fragmente individuale de molecule. Excepțiile sunt introduse în lucrările recente dedicate cercetarii site-uri de legare a receptorului colinergic [Demushkin și colab., 1982- Demushkin, Kurov și colab., 1982], care definesc conformația moleculelor anumitor substanțe asupra receptorilor colinergici, precum și compoziția de aminoacizi și situsurile de legare de configurație și n receptori m- colinergic.
Schema generală de creare a unor noi substanțe medicamentoase metoda de construire poate fi reprezentat în trei etape succesive. Prima etapă - analiza corelațiilor structură-activitate. Scopul lui - identificarea rolului elementelor structurale individuale în legarea la receptor, se determină numărul și natura legăturii fizico-chimice pentru fiecare moleculă. A doua etapă - stabilirea topografiei situsul de legare a receptorului. Pe baza rezultatului sintezei relațiilor structură-activitate de analiza pentru o gamă largă de compuși sunt determinate de numărul și natura grupurilor de receptori funcționali, poziția lor relativă și orientarea în spațiu, precum și dimensiunea și configurația situsului de legare. A treia etapă - molecule de legare rezultate complementare proiectarea deținător nouă natură chimică sau adaptarea structurilor cunoscute pe baza modelelor identificate și interacțiunea topografia cu receptorul agenți farmacologici cunoscuți.
Descrisă în acest capitol abordare pentru modelarea siturilor de legare a receptorului a utilizat în mod tradițional mai multe diferențe semnificative față de metodele. Două dintre aceste diferențe sunt, în opinia noastră, un caracter fundamental și formează baza avantajele abordării propuse.

1. Evaluarea eficacității. În această lucrare, analiza structurii de corelare - activitatea sa pe baza caracteristicilor de putere ale receptorilor de legare a unui mare grup de compuși, mai degrabă decât efectul lor totală a datelor fiziologice. Această substituție duce la faptul că noțiunea de afinitate pentru receptorul este separat de conceptul de activitate biologică. Manifestare unei substanțe de activitate biologică este rezultatul conjugării multor fizico-chimice, enzimatice sau alte procedee și nu poate oferi o caracteristică adecvată eficiența interacțiunii receptor-ligand. Acțiunea farmacologică a medicamentelor care acționează la nivel central nu modelate în mod adecvat de efectele lor asupra animalelor și a experimentelor in vitro, prin urmare, studiul receptorilor CNS folosind markeri radioactivi este deosebit de fructuoasă. De asemenea, obținută experimental că o concentrație de 50% substituție -iogo radioligand complexat cu receptorul sunt caracteristici cantitative confortabile, bine reproductibile, utilizarea lor drept criteriu de afinitate elimină incertitudinea asociată cu utilizarea unui astfel de criteriu ca activitatea biologică și anexați, în special, conceptul de afinitate sens fizico-chimice.
2. Modelarea moleculară a interacțiunii receptor-ligand. Caracteristica principală a agentului farmacologic este legarea la un structuri moleculare bine definite ale corpului selectiv său. Capacitatea unei substanțe de a participa la astfel de interacțiuni determinate în întregime de proprietățile și dispunerea reciprocă a elementelor structurale ale moleculelor sale. Prin urmare, structura situsului de legare sarcină de căutare este inseparabilă de problema detectarea conformație activă biologic a substanțelor molecule și determinarea rolului funcțional al elementelor structurale individuale.

Analiza conformațională a moleculelor, care sunt complementare la site-ul de legare a receptorului, este complexă și sarcina, rezoluția care îndeplinește nu numai dificultăți tehnice consumatoare de timp. Metode de calcul pot fi obținute prin setul considerat de conformații izolate molecule care corespunde cu energia potențială minimă. Cu toate acestea, acest lucru nu asigură că setul luat în considerare este semnalizat conformație activă biologic, în care greutatea statistică poate fi destul de scăzută în soluție apoasă. În același timp, nu există nici o îndoială că formarea complexului receptor-ligand este supus legilor generale ale echilibrului fizico-chimică și în întregul sistem are o energie liberă minimă. Aceasta conduce la concluzia că modelarea moleculară nu trebuie considerate ca molecule energetice optime de receptor individuale și substanțe, precum și un singur set retseptorligand. În același timp, am pornit de la ipoteza că dispunerea trupelor funcționale de legare site-ul în mod constant și determină conformația activă biologic a moleculei ligand. Cu alte cuvinte, indiferent de orientarea efectului fiziologic (m. E. Excitația sau blocarea receptorilor) Fiecare compus se leagă de receptorul, astfel încât atins cel mai mare câștig de energie, care este suma algebrică a contribuțiilor energetice atât formarea adecvată a liantului receptorului și conformationale rearanjamente interactioneaza cu molecule receptor.
În aceste condiții, problema de modelare moleculara reduce la găsirea plasarea optimă a fiecăreia dintre moleculele de pe receptor. Localizarea și orientarea spațială a grupelor funcționale situsul de legare au fost alese astfel încât condiția complementarității (măsurată prin valorile de afinitate) receptorul satisface cel mai mic număr de grupe donor-acceptor (principiul minimizării numărului de site-ul de legare grupări funcționale).
În concluzie, trebuie remarcat faptul că am dezvoltat o metodă de examinare a structurii relațiilor - activitate are un nou sens, mai responsabil, în opinia noastră, sarcina de a identifica cerințele structurale, furnizarea de compuși chimici stabilește direcția efectului fiziologic.

Tabelul 29. Tipuri și forță de legătură care apar în interacțiunea unui receptor - ligand [Korolkovas, 1970]

Energia unor tipuri de conexiuni care apar în timpul formării receptorului - ligand este prezentat în Tabelul. 29.

1. Calculul schimbării energiei libere în formarea unui complex receptor - ligand a fost produs din raportulunde K d - constanta de disociere a complexului., în care 1S50 - concentrația substanței care provoacă deplasarea de 50% din radioligand într-un complex cu retseptorom- - concentrația radioliganda- KtsRL - constanta de disociere aparentă a radioligandului la complexul receptor.

Eroarea în 1S50 valorii măsurate, în general, nu depășește 10-15%. Acest lucru înseamnă că diferențele în valoare AG egală cu 0.3-0.4 kcal / mol, poate fi considerată semnificativă statistic. Valorile absolute ale variației energiei libere calculată din valorile constantelor de disociere poate reflecta efectele de energie nu numai de formarea situsului de legare complex ligand, dar această interacțiune care însoțește modificări conformaționale ale moleculelor de receptor. În acest caz, cu toate acestea, este posibil o evaluare comparativă a modificărilor energiei libere pentru complexarea diferitelor substanțe, deoarece acesta păstrează numai diferențele în agenții de legare directă cu grupe funcționale de receptori. Scopul acestei evaluări este de a identifica natura fizică și chimică a interacțiunii elementelor structurale individuale ale liganzilor cu centrul de legare, astfel încât caracteristicile approximateness nu poate servi drept un obstacol în utilizarea lor.

1. Receptorii investigate sunt omogene în structură, grupe funcționale ale situsurile lor de legare sunt bine fixate și nu modifică locația lor prin reacția cu compuși cu structură chimică diferită.
2. Pentru a estima energia receptorului ligand de interacțiune hidrofobă (reconstrucție solvatare coajă prin contactarea celor două domenii hidrofobe) utilizate coeficienților de partiție ale fragmentelor individuale ale moleculelor lipofile în octanol sistem de apă / [Leo și colab., 1971 Hansch și colab., 1973]. Coeficienții de partiție de molecule întregi, aparent, nu reflectă procesele redizolvare adevărate care au loc în timpul de aterizare pe un material de receptor și nu sunt adecvate pentru studierea interacțiunilor cu structură specifică.
3. Modelarea site-uri de legare topografie efectuate în conformitate cu principiul minimizării numărului de grupe funcționale care furnizează energia de interacțiune corespunzătoare unui număr maxim de conexiuni. Cu alte cuvinte, introducerea unor grupări funcționale suplimentare în structura situsului de legare a fost considerată validă, dacă sa dovedit imposibil de a descrie interacțiunea dintre un ligand la receptor cu nivelul corespunzător de afinitate cu numărul anterior detectate de grupe funcționale.

Modelarea moleculară a fost realizată folosind modele atomice «Corey-Pauling-Koltun» (IBS).
Aceste principii de modele de construcții de site-uri de legare a receptorului sunt utile pentru studiul de orice fel de interacțiuni cu structură specifică. Cu toate acestea, având în vedere obiectivul acestei monografii, luarea în considerare a capacităților globale de circuit și de analiză a metodei propuse se realizează pe un exemplu de postsinaptică a receptorilor dopaminici D2 (D2-P), care joacă un rol important în procesele fiziologice și stări patologice ale sistemului nervos central.
Conform conceptelor moderne, bazate pe clinice, farmacologice, biochimice și alte studii, că blocarea receptorilor dopaminei este baza mecanismului de acțiune antipsihotică a tuturor agenților antipsihotici cunoscuți. Utilizarea etichetelor puternic radioactive -. Tritiu etichetate neuroleptice eficiente haloperidol, spiroperidol, sulpiridă, etc, a arătat că activitatea relativă a medicamentelor antipsihotice coincid cu capacitatea lor de a înlocui radioliganzi complecșilor D2 cu P [Seeman, 1980]. Pentru a evalua eficacitatea interacțiunilor receptor-ligand au fost utilizate în literatura de date experimentale pentru substituție în creier homogenate fracțiuni striatum creier de vițel [Burl et al., 1976] și șobolani [Leysen et al., 1978- Hyttel, 1978- Hyttel, 1980] Radioligand 3H-spiroperidolului [Leysen et al., 1978] sau 3H-haloperidol [Burt și colab., 1976- Hyttel, 1978, 1980].
Valorile schimbărilor energetice interacțiunile libere ligand-receptor pentru o largă varietate de agenți farmacologici sunt prezentate în tabelul. 30. După cum se vede din tabel, caracteristicile energetice ale formării complexelor cu A2 substanță P obținută pe baza rezultatelor [Burt și colab., 1976- Leysen et al., 1978- Hyttel, 1978, 1980], se găsește în cele mai multe cazuri suficient de apropiate și se pot completa reciproc. Deși diferențele existente în valorile AG și dificil de cuantificat contribuția interacțiunii cu molecule receptor, elementele structurale individuale ale unor substanțe, aceste diferențe nu sunt de natură fundamentală și nu afectează concluziile relațiilor generale de legătură.
Tabelul 30. Schimbare în energie liberă a legării la receptorii D2 dofamnnovymi compuși biologic activi

sfârșit

Analiza structurii de corelare - activitate este cel mai convenabil în serie, structuri similare de compuși chimici. Este esențial ca diferența în structura moleculară a substanțelor comparate a fost minimă - acest lucru face posibilă cuantificarea aportul de energie și de a identifica natura interacțiunii cu receptor de elemente structurale separate. Această concentrare nu este aproape efect fiziologic important al substanțelor respective, deoarece pot fi compuși de comparație, dar informativ structură similară, dar care au o afinitate relativ scăzută pentru acest tip de receptor.
Comparatia eficientei interactiunii cu D2-R arată că introducerea de electroni (un donor-acceptor intermoleculare legături) substituent în poziția 2 a derivaților fenotiazinici (vezi. Tabelul 4.) Îmbunătățește semnificativ legarea (m. 1-2, 1-3, pl. 30 ). Seria de fenotiazine și tioxantenele cântărind cap N-cationic nu afectează semnificativ afinitatea pentru receptorul (3-4-5). Introducere 6-F-substituentului nu are efect asupra tioxantenele de legare a receptorului (9-10). modele generale influența substituenților și valori similare la AG valorile fenotiazină și tioxantenă derivaților prezintă un aranjament similar asupra moleculelor de receptor și contribuția lor aproape reacția dintre fragmentele triciclice, în ciuda unor diferențe în distribuția spațială a nucleelor ​​aromatice.
Compararea structurii moleculare și interacțiunea eficientă cu compușii D2-P dibenzodiazepinov grupuri elemente structurale ale moleculelor care sunt rigid orientate în spațiu, indicând faptul că aranjamentul reciproc al amino încărcat schelet triciclici și CI-substituent al oktokloteiina, Metiotepin și loxapine corespunde mai bine aranjamentul spațial grupe funcționale de receptor decât molecula clozapină. proprietăți de intensificare au electroni 8 substituent în inelul aromatic precum și cu substituenți similari în rândurile fenotiazine și tioxantenele, conduce la o afinitate mai mare pentru receptorul. Valori apropiate pentru efectele de cuplare a energiei promazina imipramină antidepresive triciclice și (42) indică absența interacțiunii între atomul de sulf al fenotiazină la receptor. Din compararea AG compușii 2-7 și 6-9 arată că natura doilea atom central al fragmentului triciclic nu afectează, de asemenea, activitatea substanțelor, evident, ambii heteroatomi centrale nu sunt implicate în interacțiunea cu D2-P. Astfel, cea mai mare activitate printre compușii triciclici oktoklotetsina legat, aparent fără moleculele sale pentru a forma un număr mai mare de conexiuni la receptor, dar cu mai favorabil pentru geometria moleculei de legare.
Printre butirofeponov afinitate pentru creșteri D2-R în ordinea: moperon (17), haloperidol (18), trifluperidol (19) klofluperol (20), care coincide cu creșterea lipofilicitate substituenților [Hansch, 1973] este cel mai apropiat de inelul benzenic heterociclu piperidina . Un rest lipofil este de asemenea prezent pentru a închide în structura grupului cap N-butaclamol (43).
Schimbarea natura chimică a substituenților de pe heterociclu piperidină conduce la noi legi în raporturi de structură aktivnost-, astfel încât introducerea unor grupuri lipofile nu cresc (23-24) sau chiar scade brusc (21-22) afinitate pentru D2-P. Schimbare butirofenopovogo fragment difenilbutilnym duce la o scădere a legării (20-25, 23-28). Evident, creșterea lipofilicitatea moleculelor în ultimul caz nu poate compensa contribuția energetică a atomului de oxigen donor-acceptor al unei grupări carbonil cu centrul de legare.
Analiza legării catecolamine conduce la concluzia că introducerea grupării CH3 suplimentare (38-39, 40-41), îmbunătățește numai marginal eficiența interacțiunii, introducerea valorii suplimentare hidroxil p-AG scade cu mai mult de 1 kcal / mol (38-40, 39 -41), care rezultă fie din cauza împiedicării sterice sau energetic nefavorabil grup redizolvare p-OH.
Analiza a condus la următoarele concluzii principale.

1. Prezența substituenților donor de electroni în poziția 2 Fe- notiazinovogo schelet mărește afinitatea pentru receptorul.
2. heteroatomi Central fenogiazipov molecule, tioxantenele și alți compuși triciclici care nu sunt implicate în interacțiunea cu D2-P.
3. Dintre toți compușii triciclici ai moleculei considerate structuri oktoklotepina mai structură situs de legare complementar.
4. beta-hidroxil în moleculele de catecolamine este orientat în așa fel încât scade legarea la receptor.
5. Butirofeponov atom de oxigen carbonilic participă la interacțiunea donor-acceptor cu D2-P.
6. O creștere a legării de analogi structurali ai haloperidol cu ​​introducerea substituenților în inelul aromatic este cauzat efectele lor hidrofobe.
7. Localizare pe situsul de legare al substituenților pe inelul piperidinic în rândurile haloperidol, spiroperidol benperidol și are o diferență semnificativă.

Ținând cont de faptul că activitatea și comportamentale efectele antipsihotice la animale, de obicei, se corelează bine cu afinități neuroleptice la D2-P, în prezentul studiu au fost utilizate fapte identificate anterior de scădere a activității butirofenonov înlocuind pas p-atom substituent mai voluminos sau schimbarea lungimii lanț de hidrocarbură [Janssen, 1966].
Aceste descoperiri despre modelele de interacțiune cu D2-P diferiți agenți farmacologici, împreună cu principiile de construcție menționate anterior sunt condiții de bază pentru modelarea moleculară situs de legare topografie. Se arată în Fig. 10 model de situs de legare a receptorului de dopamină identificat satisface toate cerințele și caracteristicile energetice interacțiune sterice ale unui receptor-ligand complex și permite să descrie calitativ interacțiunea cu receptorul fiecărui prezentat în Tabelul agenți farmacologici.
Molecula este promazipa situs de legare a PA în așa fel încât o grupare amino încărcată pozitiv este implicată în interacțiunea cu centrul ionic I anionic. inele aromatice fepotiazinovogo Complexe charge-transfer de formă nuclee (CTC), cu grupe acceptoare de electroni 3 și 4. Donor de electroni substituenților-CI, -CFS și colab., Înscrisã în poziția 2 în moleculele clorpromazina triflupromazina și colab., Act ca proton acceptoare în legarea hidrogenului cu centrul de receptor II. În mod similar interacționează cu D2 și P conținând compuși triciclici nucleu natură chimică diferită - dibenzodiazepiny, tioxantenele și alte antidepresive.
Protonate la pH fiziologic amino haloperidol și compușii înrudiți reacționează cu I centru anionic, atomul de oxigen al grupării carbonil formează o legătură de hidrogen cu II protopodonorom, inelul benzenic F-substituit este implicat în SAC cu centrul de V și inel hidroxil piperidină formează o legătură de hidrogen ca un centru V , care prezintă proprietăți proyunoaktseptornye. Y este în care gruparea orientat astfel încât o creștere a dimensiunii para-substituentului pe inelul benzenic vor fi îndeplinite prin împiedicarea sterică din fragmentul structural D2-P, purtător de grup V. Nici lanț de trei sau cinci atomi de hidrocarburi nu asigură un aranjament optim al elementelor structurale ale moleculei, observate în cazul haloperidol și alte butirofenonov.
P și p. 10. Dispunerea circuitului și orientarea grupărilor funcționale situs de legare a receptorilor D2 de dopamină

I - anionic centru-
II, III, IV, V - acceptor grup- distanța dintre axele (A)
1-11 - 8.4, 11-111 - 5,9, IV-I - 4.3,

1. V - 7,5, II-III - 5,6, II IV - 10,5.
2. V - 9,0, III-IV - 5.9. Ill-V - 11,1, IV-V 11,0.

Distanțele au fost determinate pe presupunerea că I, II, III, IV centre - atomi de oxigen,
V - un atom de azot
Molecula benzperidola (21) fragmentul benzimidazol este poziționat astfel încât formează un atom de oxigen, o legătură de hidrogen cu IV și cu centrele de receptori SAC III, și fragmente carbonil Fluorofenil participă la legarea hidrogenului cu V și grupele II cu SAC. Compușii cu structură similară interacționează cu toate grupările funcționale ale situsurilor de legare a P-A2 și, prin urmare, prezintă o afinitate ridicată pentru receptorul. Cu toate acestea, din cauza tuturor compușilor de mai sus cei mai activi în formarea de exponate complexe receptor-ligand sniroperidol (23) a cărui legare la receptor este purtat de un număr mai mic de obligațiuni donor-acceptor. Molecula ftorbenzoilny spiroperidol fragment de legare localizat în centrul într-o moleculă similară cu cea a haloperidolului și cinci atomi de oxigen heterociclu carbonil participă la legarea hidrogenului cu gruparea V A2-R. O contribuție semnificativă la efectul energiei de interacțiune introduce un inel benzenic care nu formează alte conexiuni, dar crește interacțiunea ionice disponibile cu centrul de amino anionic prin ecranare substanțial completă de la contactul cu faza apoasă.
Difenilbutilpiperidiny au o afinitate mai mică pentru receptorul decât butirofenonă analogii lor. Acest lucru se datorează faptului că fragmentul suplimentar fluorofenil când urcarea în situsul de legare este orientat astfel încât suferă redizolvare numai parțială și efecte hidrofobe nu poate compensa pierderea unei legături de hidrogen cu centrele carbonil II sau V.
nucleu aromatic benzamide sulpiridă (29), tiapridă (30) și sultoprida (31) aranjate pas D2-P în așa fel încât atomii de oxigen fragmentele sulfonici forma legături de hidrogen cu II și III protonodonorami și carbonil O-atom din grupa IV c. Afinitățile relativ scăzute pentru receptorul în acești compuși sunt asociate cu o legare ionică ecranare slabă cu amino protonate I centrul anionic. Substituenții inelului aromatic în moleculele kleboprida (33) și MCP (32) asociate cu grupările funcționale P D2 după cum urmează: CI-atom reacționează cu II, NH2-grup - cu III și OCH, - un centru IV. afinitate mai mare pentru moleculele receptoare au kleboprida datorită prezenței în structura sa a unui substituent voluminos la gruparea amino, care protejează în mod substanțial stepepi disponibil legătură ionică. Screening-ul ultimului implicat, de asemenea, gruparea carbonil a catenei laterale.
Catecolamine interactioneaza cu receptorul prin ionici și hidrogen legături: legătură ionică formată între gruparea amino încărcată pozitiv și centrul anionic I, nuclei hidroxili para- și meta-catecol sunt protonodonorami în legarea la II și III grupe. OH-grup în noradrenalină molecule și adrenalină orientate astfel încât suferă la legarea centrului este redizolvare parțial energetic dezavantajos.
legarea de alcaloizii D2-P ergot și compuși înrudiți Examinarea preparat folosind modelul conduce la concluzia că uniformitatea aterizări pe situsul de legare al scheletului hidrocarbonat tare. In fiecare caz, o legătură ionică se formează, cu centrul IV SAC și hidrogen reacționează cu oxigenul atom protopodonorom II.
Este interesant să ia în considerare interacțiunea cu compușii centrali de legare, natura chimică diferită de cele luate în considerare, și serii de compuși care au o mare afinitate pentru receptorul. (+) - butaclamol izomer (43) pentru legarea la D2-R formează o legătură protonate grupare amino ionic cu un centru anionic, două SAC între cicluri aromatice și grupele de receptori III și IV, hidroxil participă la interacțiunile de hidrogen cu rol cuaternar substituent butii V protonodonorom este parțial protejat de faza apoasă legătură ionică înconjurătoare. Astfel, nu numai structura, ci și localizarea pe legarea cu substituenți corespunzătoare pentru analog (+) inelul piperidina central - butaclamol și derivați haloperidol. Piperidina și benzimidazolinovy ​​oksiperomida fragmente (44) sunt aranjate pas centrale molecula de legare este similară cu cele din benzperidola. Interacțiunile acestora îmbunătățește legarea la ciclul fenil cu acceptor de electroni V prin SAC. Spre deosebire de butaclamol și oksiperomida molecula atomoksana (45) formează cu un receptor, în plus față de cele ionice doar două obligațiuni donor-acceptor: SAC între nucleul aromatic și centrul II și o legătură de hidrogen între atomul de oxigen non-ciclic și grupa III, dar hidrofobi de etil și butii fragmente creează dens mediu legătură ionică cationic cu grupări amină I anion. Această ultimă situație este aparent și asigură un nivel ridicat de afinitate pentru D2 atomoksana-P.
Analiza ne permite să tragem concluzia că este prezentat în Fig. 10 funcțional aranjament grupuri descrie în mod satisfăcător interacțiunea cu D2-R grup biologic mare
substanțele active din punct de vedere aparținând diferitelor clase de compuși chimici face posibilă identificarea conformației legării inimii molecule și de a produce o estimare aproximativă a afinitatea substanței de testat la receptor.
Metoda descrisă în acest centru de legare capitol topografii molecular al receptorului de simulare are o serie de avantaje în estimarea activității biologice comune la analiza structurii - activitate. Cea mai importantă dintre acestea sunt, în primul rând, să identifice contribuția fiecărui element structural analiti moleculele interactioneaza cu un receptor și, pe de altă parte, la anumite modele, m. E. O fixare strictă și orientarea grupărilor funcționale în spațiu. Această din urmă circumstanță este cel mai important, deoarece permite să producă o evaluare comparativă a legării compușilor de orice natură chimică receptor, fără a se limita la deja cunoscute în rânduri de farmacologie face îmbunătățiri și completări la structura situsului de legare în timpul expansiunii șirului compușilor investigați și pentru a proiecta o substanță complementară la receptor . Pe baza analizei moleculelor de legare la centrul de aterizare al cele mai eficiente antipsihotice a arătat că creșterea se realizează prin creșterea afinității interacțiunilor donor-acceptor, și legături ionice de screening fragmente hidrofobe prin contact cu o fază apoasă. Aparent, acești doi factori determină capacitatea unui compus chimic este selectiv si sokoeffektivno se leaga de receptorii dopaminei și mai întâi și trebuie luate în considerare la modelarea structurii noului potențial neuroleptic. Stabilirea topografia situsuri de legare pentru receptorii respectivi mai multe grupe de medicamente permit perspectivă a crea conexiuni cu o gamă largă de activități fiziologice și selectivitatea acțiunii, de la medicamente strict selective pentru substanțe cu un interval predeterminat de acțiune a receptorului. În primul caz, vă puteți aștepta la aspirații pe termen lung ale farmaciștilor primesc medicamente cu minim de efecte adverse, iar al doilea - posibila apariție a unei noi direcții științifice - unelte multifuncționale Farmacologie.
interacțiune selectivă a materiei cu structurile moleculare definite ale celulelor țintă - veriga principală în mecanismul de formare a unui răspuns biologic al întregului organism, dar compusul chimic de droguri poate deveni numai în cazul în care va arăta o serie de proprietăți diferite, și va îndeplini toate cerințele de farmacologie moderne si medicina. Acest capitol se ocupa exclusiv cu luarea în considerare a agenților de legare primare etan, cu receptorii de dopamină postsinaptică a celulelor nervoase și nu abordează problemele legate de biodisponibilitate, metabolismul si alte procese care determină soarta lor în organism. Desigur, această abordare pentru a găsi noi substanțe medicamentoase cu toate viabilitatea și recursul său nu poate înlocui căi alternative, deoarece este eficace numai împotriva unei game limitate suficient de studiat receptorii agenți farmacologici. Ca și înainte, crearea de medicamente care sunt ținte biologice fundamental noi se va baza pe creșterea cunoașterii mecanismelor moleculare ale proceselor fiziologice și patologice ale sistemului nervos și rezultatele cercetării empirice.