Acumularea de leucocite și formarea de celule spumoase - patomorfologija și patogeneza aterosclerozei

Următoarea etapă a aterogenezei este intimei infiltrarea leucocitelor circulante - monocite (ele miruyutsya continuare trasfor- în macrofage), care sunt apoi captate LDL modificate si devin celule spumoase. Potrivit Hansson și Libby (1996) monocitele migrează în intimei și se acumulează în leziunile aterosclerotice ale focii limfocitelor T. Interacțiunea dintre monocite și limfocite T la celulele endoteliale și infiltrarea ulterioară a acestora în spațiul subendotelial precede adeziunea acestor celule la nivelul suprafeței endoteliale. Aderenta are loc cu participarea molecule adezive speciale și unele citokine. In dezvoltarea aterosclerozei sunt implicate două grupuri de molecule de adeziune - selectins și moleculele superfamiliei de imunoglobuline. Selectins sunt o familie de Ca2 + transmembranare -dependente lectine primul tip exprimată pe leucocite și celulele endoteliale, și include P-selectină, E-selectin și L-selectin
P-selectin este sintetizată de către celulele endoteliale și conținute în permanență într-un-granule de trombocite. Pentru P-selectin pe suprafața leucocitelor - monocite, limfocite, tranulotsitov glicoproteinelor au corespondent liganzi (PSGL-1 - P-selectina glicoproteina ligand-1). Asta e P-selectins ia cea mai mare parte în adeziunea leucocitelor.
E-selectin nu este exprimat în mod normal, pe celulele endoteliale, dar sub acțiunea interleukina-1, factorul de necroză tumorală și interferon-p începe sinteza ei apare pe suprafața celulelor endoteliale. Liganzii pentru oligozaharide E-selektinayavlyayutsya sializirovannye - sialil Lewis X, care sunt de preferință aranjate pe granulocite în cantități mai mici de pe monocite și limfocite T - celule de memorie. E-selectins, contribuind astfel la adeziunea și acumularea de leucocite și în mod avantajos mai ales la lolimorfnoyadernyh stadiu timpuriu de dezvoltare a aterom. Cea mai mare valoare a E-selectin este in dezvoltarea leziunilor vasculare inflamatorii.
L-selectin este exprimat pe aproape toate leucocitele, dar nu și-a exprimat pe celulele endoteliale. La suprafață sunt liganzi endoteliale pentru L-selectină: MadCAM-1 - (celula addressm mucozală adhesionmolecule-1) - PSGL-1- GlyCAM-1 (adeziune-glicozilare dependentcell molecula-1) - CD-34- sgp 200 (sulfatedglycoproteinp200).
Un mare rol în adeziunea leucocitelor la endoteliu joacă molecule de adeziune VCAM-1 și ICAM-1, aparținând superfamiliei imunoglobulinelor.
VCAM-1 (molecule de adeziune celulară vasculară, molecule de adeziune pereti vasculare) sunt produse numai de către celulele endoteliale. Aceste molecule de adeziune interacționează cu liganzi specifici pentru integrinele VLA-4 (foarte târziu antigen-4), dispuse pe suprafața monocitelor și limfocitelor T. molecula de adeziune VCAM-1 sunt implicați în dezvoltarea primelor etape ale leziunilor aterosclerotice. Lizofosfatidilcolină, o parte din LDL modificată oxidativ, poate crește expresia VCAM-1. Fluxul sanguin laminar în vasele normale, inhibă expresia VCAM-1, datorită influenței oxidului nitric produs de endoteliul vascular intact. Oxidul nitric limitează expresia VCAM-1.
ICAM-1 (molecule de adeziune intercelulară, molecule de adeziune intercelulară) sunt generate nu numai de celulele endoteliale, ci și de către macrofage activate și celulele musculare netede. Aceste molecule de adeziune interacționează cu liganzi CD 1 la integrine (LFA-1) și CDllb integnn (Mac-1), situate pe toate tipurile de celule albe din sânge. Citokine interleukina-1 și factorul de necroză tumorală a crește expresia ICAM-1 și VCAM-1. molecule de adeziune pe date sunt sumarizate în tabelul. 2.
Adeziunea leucocitelor la celulele endoteliale este pas de proces și include atragerea leucocitelor la endoteliul leucocitelor din sânge și stratul de formare, rulare-le pe suprafața endotelială, adeziunea strânsă a leucocitelor la endoteliu și apoi migrarea transendotelială (adică, infiltrarea leucocitelor în subendo- spațiu
Așa cum am menționat mai devreme, principala celula de leucocite străpunge intervale mezhendotelialnye sunt monocite. în subendotelial migrarea spațiului de leucocite este influențată citokine chimioatractante sau chemokine (Luster, 1998), precum și sub influența particulelor de lipoproteine ​​cu densitate joasă modificate.
Tabel. 2 Moleculele de adeziune sunt implicate in dezvoltarea aterosclerozei

În prezent există două grupuri de chemokine, care promovează mononuklearnyhleykotsitov acumulare în stadiile inițiale de formare a leziunilor aterosclerotice. Un grup reprezentat chemokine monocitare chemoatractantă proteinom- 1 (MCP-1), care este produs de celulele endoteliale, celulele musculare netede și monocite ca răspuns la LDL modificat sau oxidat sub influența altor stimuli (Fig. 4). MCP-1 poate fi produs de către celulele musculare netede sub influența mediatorilor inflamatori.
MCP-1 stimulează selectiv migrarea directă a monocitelor în spațiul subepitelial și provoacă acumularea lor.
Un alt citokine hemoattrakgantlyh grup poate determina acumularea de limfocite în focarele aterosclerotice formate. Aceste citokine chemo___________ limfocitele sunt induse de interferon proteina 10 (IIP-10), T-celulară indusă de interferon și hemoatgraktant (IITH) - monokinei indusă de interferon-p. {J-interferon gene care codifică familia trei T-kletochnyhhemoattraktantov stimulate.
Trebuie subliniat faptul că procesul de adeziune a monocitelor în spațiul subepitelial promovează încălcarea flux laminar în artere. Acest lucru se explică prin următoarele circumstanțe. Violarea flux laminar dă exprimarea genelor care codifică sinteza enzimelor, superoxid-dismutaza și NO-sintaza. Este cunoscut faptul că activitatea superoxid dismutaza inhiba peroxidarea lipidelor, și sub influența NO-sintaza este formată vazodi- factor latiruyuschy oxid -azota (N0), care, împreună cu tatsiey vazodila- reduce formarea de endoteliul VCAM-1 molecule de adeziune. În plus, oxidul de azot (N0) inhibă activarea factorului NF-kB de transcriere (factor-kappa B nuclear, factorul nuclear kappa B), joacă un rol esențial în schimbarea activitatea genelor endoteliale inductibile. factor de transcripție este localizat în citoplasmă celulelor endoteliale și transmite semnalul de plasmă Cilindrul din nucleul celulei. Factorul de activare endoteliotsitahKR kV conduce la exprimarea crescută a genelor care codifică sinteza VCAM-1 chemoatractantă proteina-1, nocit Factor kolonies- Stimulează macrofage plasminogen activator inhibitor-1, tromboplastină tisulară, interleukina-6,8 ( Wulczyn, Krappmann, Scheidereit, 1996). Astfel, activarea factorului NF-kB contribuie la formarea și creșterea numărului de molecule de adeziune și chemoatractanți proteină-1 monocite.
Violarea fluxului sanguin laminar în artere cauzează o tulburare a sintezei superoxid dismutaza, ceea ce contribuie la menținerea activității ridicate a produselor de peroxidare lipidică, care au un efect dăunător asupra endoteliului. Odata cu aceasta, perturbarea curgerii laminare perturbă formarea în oxid nitric endotelial (poate reduce, de asemenea sensibilitatea vasculară la efectul vasodilatator al oxidului nitric), care, la rândul său, contribuie la factorul activității NF-kB și de a crește numărul de molecule de adeziune și chemoatractantă proteină-1, monocit (vezi. fig. 3). Există, de asemenea, punctul de vedere al supraproducția de oxid nitric, care are o structură (citotoxic) efect dăunător asupra celulelor endoteliale.
A primit și acumulat în intimei monocitele spațiale subendoteliale sunt transformate în macrofage, care absorb modificate lipoproteine ​​cu densitate joasă prin receptorul skevendzher și sunt transformate în celule spumoase.

Notă: NF-kB - factor nuclear kappa B-transcriere.
Fig. 3. Tulburări Efectul flux laminar în artere pe adeziunea monocitelor la endoteliu.
Diferențierea monocit, proliferarea macrofagelor și exprimarea asupra receptorilor lor de suprafață factor mono- skevendzher indusă coloniei tsitarnym de stimulare (M-CSF) *.
Macrofagele se poate lega atât dezintegrare și expune joasă densitate nemodificate și modificate. Natavnye prins LDL de către macrofage prin intermediul apo-B, E-receptor, dar nu este nici o acumulare de colesteril esteri în macrofage. Acest lucru se datorează funcționării mecanismului de un fel de reglementare de feedback. Odată cu acumularea de excesul de colesterol din macrofage este sinteza inhibată de apo B, receptorii E, ceea ce duce la o scădere a noilor particule LDL native de legare și captura.

Destul de comportament diferit receptorii skevendzher de macrofage. captura de receptori Skevendzher LDL modificat, dar livrarea lor în macrofage nu este reglabil mecanism de feedback negativ. Macrofagele sunt expuse la catabolismului LDL, rezultând celula acumulează colesterol și colesterol. Ca rezultat, capturarea receptorilor skevendzher ( „receptorii scavenger“) colesterol LDL în macrofage crește conținutul direct proporțional cu concentrația de LDL în mediu. Sinteza colesterolului proprii în macrofage scade. Cu toate acestea, din cauza acumulării de colesterol LDL modificat continuă de macrofage supraîncărcat cu colesterol ca liber (non-esterificate) sau sub formă de esteri (esterificate). macrofage lipom supraîncărcate sunt transformate în celule spumoase. LDL Astfel, acesta este modificat este aterogen.
În plus față de receptorul apo B, E-proteine ​​și macrofage skevendzher receptorii de pe suprafața lor sunt receptori, de asemenea, pentru chilomicroni și VLDL Nevândute.
Încărcate cu lipide, macrofage poate fi implicată în îndepărtarea lipoproteinelor acumulate în vatra dezvoltării leziunilor aterosclerotice.
Cu toate acestea, în hiperlipidemie severă și acumularea de lipide în peretele arterial, această funcție de macrofage este redus semnificativ.
celule spumoase, adică, macrofage supraîncărcat cu lipide, cele mai multe dintre ele rămân în intima arterelor și mor, sunt supuse apoptoza - moartea celulară programată. Atunci când acest lucru este eliberat în celule spumoase acumulate esteri ai colesterolului, colesterol si cristale de colesterol monohidrat. Aceste procese conduc la acumulările focale de colesterol în intimei arterelor și creează premise pentru dezvoltarea petelor de lipide, urmate de benzi de lipide și ulterior placi. Celulele spumă sunt, de asemenea, o linie și efectoare sursă de molecule, cum ar fi superoxid anion O2 oxigen și matrice metaloproteinaze care sunt importante in dezvoltarea si progresia leziunilor aterosclerotice.