Vaccinurile vii - rujeolei

Video: Imunitatea și vaccinare

Prima încercare în această direcție au fost făcute Plotkin et al. (1965), care a fost utilizat pentru a imuniza tulpina virusului izolat de la pacient și rubeolei trecut de mai multe pasaje în culturi celulare. Cu toate acestea, după cum s-ar putea fi de așteptat, o astfel de imunizare cauzează boala, nu se distinge de natural și contagioși de contact.
Sa constatat că atenuarea (reducerea virulenței) a virusului poate fi atins prin Trecerile multiple în diferite culturi celulare la temperatură scăzută. Tabel. 4 prezintă vaccinurile de bază care au trecut de studii clinice riguroase și a aplicat deja în scopuri profilactice în multe țări.
Originea tulpină atenuată a HPV77 virusului rubeolei a fost obținut Parkman și colab. (1966). Atenuare a fost realizat prin 77 de treceri în cultură primară de celule de rinichi de maimuțe verzi africane, la o temperatură de cultură de 35 °.
TABELUL 4
Vaccin viu atenuat rubeola

Datorită faptului că, în prezent aceste culturi nu sunt utilizate pentru producerea de vaccinuri, tulpina HPV77 a fost modificat pasaje pe alte sisteme de celule. Ca rezultat, tulpina HPV77 3 pasaje pe celule și rață de embrioni au fost preparate 12 pasaje în culturi de rinichi de câine primar, respectiv, și tulpinile de vaccin HPV77DE5 HPV77DK12. tulpina Gendehill obținută prin 3 treceri pe o cultură primară de celule de rinichi de maimuțe verzi africane și 53 de pasaje în culturi primare de rinichi de iepure, la temperatura de 35 ° cultură (Peetermans, Huygelen, 1966).
Tulpina RA27 / 3 - singurul care a fost pasate numai pe culturi de celule umane derivate (Plotkin th 1967 ..). Tulpina virulenta a virusului izolat din țesutul infectat rubeolei cronic fetale, a fost passaged de 27 de ori în celulele umane diploide (NWI-38) la 35 °, 33 ° și 30 °. Acest vaccin este singurul poate fi utilizat atunci când este administrat la nas, în lumina datelor recente privind calitatea imunității post-vaccinare este un mare avantaj.

Cele mai utilizate pe scara larga de tulpini de vaccin HPV77DE5 (Meruvax), Cendehill (Cendevax) și RA27 / 3. Primul vaccin este utilizat în principal în America, iar ultimele două - în Europa.
tulpina sovietică R-8 trece prin faza de studii clinice. În funcție de caracteristicile sale, nu este inferior la vaccinuri străine și a constatat promițătoare în recenta reuniune a Biroului Regional OMS pentru problema prevenirii rubeola la Budapesta (Dugeon, 1973).
In 1970, a primit un vaccin bivalent de licență (rujeolă, rubeolă) și vaccinul trivalent (rujeola, oreion, rubeola), in Statele Unite, care pot facilita foarte mult vaccinarea in masa impotriva rubeolei. Atunci când este testat vaccinuri asociate au fost observate creșteri în reactogenității și nici o diferență semnificativă în titrurile medii comparate cu cele obținute prin utilizarea fiecărui vaccin singur (Katz, 1972). Caracteristicile bune au fost obținute la testarea vaccinurilor bivalente (rujeolă, rubeolă) în URSS (AN Nifontova et al., 1970), care nu este inferior modelelor străine.
rubeolei este o problema foarte ciudat. Scopul vaccinării nu este atât de mult în prevenirea infecției cu contingente cele mai predispuse la boli (copii), așa cum este cazul pentru vaccinarea împotriva altor infecții, ca și în protecția femeilor însărcinate din infecția intrauterină. Acest obiectiv invocă cerințe speciale pentru vaccinurile împotriva rubeolei și abordări neobișnuite tactice de vaccinarea în masă.
Pe lângă cerințele obișnuite la toate vaccinurile antivirale, cum ar fi siguranța substratului, imunogenitatea, areaktogennost la vaccinul antirubeolic mai exigente în ceea ce privește contagioase, deoarece persoana de contact poate fi o femeie însărcinată. In plus, virusul rubeolei atenuat poate avea proprietăți teratogene ca unul dintre obiectele de vaccinare pot fi femeile care nu pot fi conștienți de prezența sarcinii.
Ultimii ani au fost caracterizate prin studii clinice extinse de vaccinuri vii impotriva rubeolei. Aceste teste au trecut deja toate posibile faze - de la studii de laborator limitate la campaniile de vaccinare în masă care acoperă milioane de oameni a avut loc în SUA din 1970. Până în prezent, a acumulat o multitudine de materiale, care să permită dezvoltarea unor programe specifice de combatere a rubeolei congenitale. Datele obținute au fost supuse unei analize cuprinzătoare în mai multe conferințe internaționale și simpozioane (simpozion internațional cu privire la rubeolei, 1969- conferens internaționale privind imunizarea rubeolei, 1969- proceduri ale conferens rubeolă internaționale privind protecția pentru femei după pubertate, vaccinarea 1971 Rubeola, 1972- Dudgeon, 1973). In general, rezultatele studiilor clinice de vaccinuri sunt după cum urmează.
Toate vaccinul testat este capabil de a induce imunitate destul de pronunțat și de încredere. Seroconversia (cresc titrurile de anticorpi în studiul seruri pereche) a fost observată în medie de 95% din persoanele vaccinate. Cu toate acestea, nivelul de anticorpi de neutralizare în vaccinate și antihaemagglutinin era de 4-6 ori mai mică decât cea a curs infecției naturale. Titrurile antihaemagglutinin 2 luni după administrarea vaccinului constituie în mod tipic 64-256, în timp ce după boala naturală 256-1024, și uneori mai mare. Ratele de seroconversie și nivelurile de anticorpi nu sunt depind în mare măsură de vârsta persoanelor vaccinate, deși unii autori subliniază faptul că copiii mici sunt de obicei imunizate conferă un efect de 100%.  
Imunitatea umorală dobândită prin vaccinare nu este numai diferențe cantitative, ci și calitative din naturale (Horstmann, Vesikari 1971, 1972). Aproximativ jumătate din vaccinate nu poate fi identificat de către anticorpul COP. Cu unele culturi de celule nu reușește să detecteze fluorescente anticorpi. De asemenea, există diferențe în formarea anticorpilor precipitanți. În răspunsul imun natural din ser, există două tipuri de anticorpi precipitanți, menționate de autorii anti-theta și anti-iota. Când post-vaccinare imunitate detectează doar urme de anti-teta și nu determină anti-iota.

Dinamica formării de anticorpi prin imunizare cu virus atenuat se aseamănă cu cea în imunitatea naturală (Ogra e. A., 1971, 1972- Gupta e. A., 1972). Ca după infecția naturală după vaccinarea cu anticorpi specifici detectate în fracțiunile de IgG, IgM și IgA. Când IgM vaccin subcutanat și IgG în seruri apar cel mai frecvent în perioada cuprinsă între 14 până în ziua 17 după vaccinare, t. E. La aproximativ în același timp ca și în infecția naturală. IgM este găsit în mod constant în cursul lunii și, uneori, 2 sau 3 luni. Titrurile ajunge la vârf, de obicei, la sfârșitul săptămânii 2-a după prima detectare. ser specific IgG apar simultan cu IgM și crescând treptat, atingând un nivel maxim după 1-3 luni. Unele scădere a titrurilor de anticorpi observate de obicei dupa 4 luna. IgA vaccinarea subcutanată poate fi detectat în ser după o medie de 4 luni după inițierea răspunsului imun, în timp ce există o lună mai devreme, când infecția naturală IgA. frecventa de detectie IgA, în ambele cazuri, aproximativ aceeași, cu toate acestea, cu nivelurile lor de vaccinare de mai multe ori mai mici.

Când infecția naturală în secrețiile nazofaringiene detectate continuu IgA specific (Ogra e. A., 1971). Ele încep să fie identificate cu două săptămâni de boală, iar titrurile lor ating un vârf (1: 16-1: 32) printr-o lună 17g, menținându-se la cifrele mari pentru o lungă perioadă de timp (12 luni - perioada de studiu). O altă imagine se observă la HPV77DK12 imunizare subcutanată, una dintre cele mai imunogenă. Dintre cele 30 de persoane vaccinate doar trei în secrețiile nazofaringiene găsite IgA și, astfel, în titruri extrem de scăzute. Imunitatea, care apar ca rezultat al imunizării intranazal vaccin tulpina RA27 / 3, cel mai semăna natural. La utilizarea acestei dinamici vaccin IgA în secreții nazofaringiene acumularea seamănă cu cele din imunitate naturală, dar titrurile de anticorpi au fost mai mici. Pe parcursul celor 5 luni de urmarire IgA nu au arătat o tendință de scădere. nivelurile de IgA în ser a fost, de asemenea, mai mare după vaccinare RA27 / 3 decât imunizarea subcutanată cu alte vaccinuri. Este interesant de observat că vaccinarea intranazală cu RA27 / 3 anticorpi au apărut în ser la o săptămână după administrarea vaccinului, nu două, așa cum se observă după administrarea subcutanată a altor vaccinuri și în infecția naturală. Conform majoritatea studiilor in testarea comparativă a diferitelor vaccinuri, există impresia că tulpina RA27 / 3, în special prin aplicarea intranazală induce un sistem imunitar complet decat alte vaccinuri. Acest lucru se reflectă în niveluri ușor mai ridicate de anticorpi, rata de seroconversie și capacitatea de a rezista la reinfectare.
Rezistența post-vaccinare imunitatea Rubeola este de o importanță deosebită, deoarece afectează rezistența la reinfectare, siguranța fetală, și în cele din urmă dezvoltarea de programe de vaccinare în masă.
În prezent, nu se poate face chiar și o evaluare finală a duratei imunității post-vaccinare, deoarece are doar câțiva ani după primele teste ale vaccinului. Cei mai mulți cercetători spun că, precum și în imunitatea naturală, atunci când anticorpii la niveluri de imunizare declin lent și constant. Cu toate acestea, deoarece nivelurile inițiale ale anticorpilor induși prin vaccinare, mai mică decât infecția naturală, există pericolul ca unele persoane vaccinate în copilărie, mai târziu în viață, anticorpul poate scădea sub nivelurile detectabile (Horstmann, 1971). Cu toate acestea, anticorpii umorali nu sunt un indicator absolut al imunității, și este cunoscut faptul că, în anumite infecții virale este de asemenea importantă imunitatea celulară. Dovada că formarea rezistenței la infecții virale la pacienții cu agamaglobulinemia ereditar.
Cooper (vaccinarea Rubella, discuție, 1972) oferă un exemplu de reinfecție observate la persoanele vaccinate cu niveluri nedetectabile de anticorpi. După contactul cu titrul virusului „sălbatic“ a fost 4000, dar anticorpul din fracția determinată exclusiv IgG. Are această persoană, de asemenea, nici viremie și virusul excreție din nazofaringe.
Cooper consideră că o persoană a vreodată a suferit o infecție cauzată de indiferență „sălbatic“ sau virusul rubeolei atenuat, schimbarea pentru totdeauna reactivității imunologice și la a doua întâlnire cu imaginea virusului reinfectare va fi întotdeauna diferit de cel în infecția primară. Cu toate acestea, faptul de a re-infecției în vaccinată ridică preocupări legitime. Conform celor mai recente re-infecție în vaccinată este foarte frecvente. Deci, în studiul de focar rubeolă în rândul recruților la o bază militară din California Horstmann și colab. (1970) a constatat o creștere de mai mult de patru ori a nivelului de anticorpi la 80% din persoanele vaccinate anterior. Numărul natural imunitar supus reinfectare, a fost de 3,4%. Potrivit altor cercetători, procente reinfectate printre persoanele vaccinate la contactul cu infecția naturală, în funcție de vaccin și timpul scurs de la vaccinare au variat 5-80, constituind cea mai mare parte 20-40. Frecvența reinfecție, pare a fi dependentă în mare măsură de natura contactului, iar reinfectarea datele de prezentare obținute, în principal, la inspectarea grupurilor de tip închis și semi-închise. Printre reinfectare populației neorganizat are loc, în mod evident mult mai rar.
Cu rare excepții, reinfectare în vaccinată asimptomatice și natura răspunsului imun, precum și în reinfectarea natural al indivizilor imun este semnificativ diferită de răspunsul imun primar. Anticorpii de creștere asupra reinfectare începe mai devreme decât în ​​infecția primară (din momentul contactului) și nivelurile de anticorpi ajunge adesea numere mai mari. Anticorpii specifici cu reinfectarea sunt exclusiv IgG.
Un procent mic de nasofaringiene reinfected vaccinată secreta virus „sălbatic“. Deci, în studiul menționat anterior Horstmann și colab. (1970), au izolat virusul din nazofaringe 7% reinfected vaccinate, 29% dintre persoanele cu rubeola asimptomatică și 67% dintre persoanele cu infecție simptomatică. Davis et al. (1971), în 2 din 5 persoane vaccinate cu reinfecție virus găsit în nazofaringe, dar pentru o perioadă foarte limitată de timp și în cantități foarte mici. Astfel, atunci când reinfectare vaccinate, care au avut anticorpi, cel mai mare titru de virus în nazofaringe a fost 100,7 TCD50 / 0,1 ml nasofaringiene sekreta- vaccinate seronegativnogo- 101&rsquo-1 TCD 50, în timp ce persoana în principal infectate - 103&rsquo-9 TCD 50. Se crede că re-infectate grefele nu pot juca un rol important în răspândirea virusului „sălbatic“ și nu prezintă nici un risc pentru persoanele susceptibile.
O astfel de reinfectare frecvent vaccinate prin contactul cu infecția naturală a explicat, aparent, nu doar un nivel scăzut de anticorpi după vaccinare, dar și calitativă imunitate diferență postvaccinare de naturale. Este cunoscut faptul că reinfectarea vaccinate cu aceleasi anticorpi titrului cu imune, există totuși de peste 10 ori mai frecvent (Horstmann, 1971). Unii autori (Ogra e. A., 1971) consideră că rezistența la reinfectare este determinată în mare măsură de prezența IgA specifică în secrețiile nazofaringiene. După cum sa menționat deja, noi in mod natural persoanele imune IgA este detectat în mod constant în nazofaringe, în timp ce aproape subcutan vaccinate determinată. Tulpina RA27 / 3, care este o excepție în acest sens, a fost capabil să inducă imunitate, mai rezistent la reinfectare. Potrivit unor rapoarte, frecvența reinfecție la indivizii imunizați cu vaccinul RA27 / 3, aproape că în mod natural dobândit imunitate. Având în vedere că acest vaccin induce titruri mai mari de anticorpi, și poate fi aplicată atât parenteral și intranazal, ea poate fi considerată cea mai promițătoare pentru utilizare în masă.
Este de re-infectie la femeile vaccinate orice pericol pentru făt? În timp ce datele disponibile au arătat că nici un astfel de pericol. Creșterea anticorpilor în reinfectare vaccinată are loc într-un „efect de rapel“, iar virusul nu a fost în măsură să detecteze în sânge. Este cunoscut faptul că virusul devine in fetus prin fluxul sanguin al mamei. observat Voio și colab. (1971) 3 cazuri de reinfecție la femeile gravide vaccinate anterior în timpul primului trimestru de sarcină. La copii născuți nu au existat descoperiri clinice sau de laborator de infecție congenitală. Cu toate acestea, problema reinfectare vaccinate rămâne de actualitate și necesită un studiu mai aprofundat.
După cum a considerat mult timp cea mai usoara copil rubeola oarecum neașteptat a fost numărul relativ mare de răspunsuri clinice la administrarea unui virus atenuat (Meyer Parkrtlaft, vaccinarea Rubeola 1971, discuția. 1972- Katz, 1972).
Cele mai frecvente complicatii post-vaccinare, ca cu rubeola natural este Simptomatologia din articulații. În cele mai multe cazuri, este ușor artralgii tranzitorie, dar uneori sunt artrita, asemănătoare celor din infecția naturală, deși mai puțin pronunțată. Ca regulă generală, prin simptomele articulare apar la o săptămână după vaccinare, dar pot fi detectate și pentru următoarele 2-3 luni. Sunt descrise cazuri izolate de fenomene de recuperare de la nivelul articulațiilor printr-o perioadă relativ lungă de timp și a virusului atenuat selecție eveniment din lichidul sinovial. Frecventa Manifestările descrise depinde în mare măsură de vârsta și sexul persoanelor vaccinate. La copii, la fel ca în fenomen rubeola natural din comun sunt rare, iar în medie, de la 1 la 10% din persoanele vaccinate. Mai mult decât atât, aproape nu se produce artrita. Cele mai sensibile la fetele de vaccinare și femeile adulte. Reacțiile Numărul printre care se poate ajunge la 50- 60%, și o medie de 20-25%. Cantitatea relativă de artrita la această populație este puțin mai mare decât la copii.

Trebuie remarcat faptul că frecvent după vaccinarea artralgie si artrita fortata o privire proaspata la rubeola naturala. Acest lucru a dat rezultate neașteptate. Sa dovedit că complicație rubeola naturală sub formă de artralgie si artrita sunt mult mai frecvente decat se credea anterior. În acest context, fenomenul post-vaccinare din articulațiile apar într-o lumină diferită, mai ales ca artrita cauzată de un virus atenuat, trece cu ușurință și fără consecințe.
În plus artralgii și artrita, în procesul de vaccinare în masă a marcat răspunsul inițial întâlnită ocazional din sistemul nervos periferic, care sunt numite «sindromul braț» sau «sindromul picioarelor». Ele sunt, aparent, curgând ușor de umăr sau sciatica sacroiliace lombară și se manifestă în dureri și parestezii în mâini și picioare, apare cel mai frecvent pe timp de noapte. Astfel de fenomene durează de la 30 secunde până la 30 de minute și poate fi repetat de mai multe ori în timpul nopții. Manifestari poyasnichnokresttsovogo sciatică exprimate în dureri dimineața în picioare, dispărând în timpul zilei. Simptomele descrise pot dura luni de zile și caracterizate prin mai ales copii cu vârsta sub 6 ani.
Printre alte reacții post-vaccinare, trebuie remarcat, ocazional, apar erupții cutanate și limfadenopatie. Descrise cazuri izolate de purpura trombocitopenica.
Cele mai multe reactogenitatea transformat tulpina HPV77DK12, cu rezultatul că, în momentul în care nu se aplică. Reactogenicitate cele trei vaccinuri cele mai comune - HPV77DE5, RA27 / 3 și Cendehill - aproximativ aceeași, deși acesta din urmă tind să se gândească la cea mai mică tulpină reactogenicitatea.
În general, vaccinul antirubeolic este transferat foarte ușor și, în funcție de majoritatea cercetătorilor, reacțiile post-vaccinare nu reprezintă o problemă serioasă. În literatura de specialitate disponibile nu îndeplinește complicațiile enumerate reprezintă un pericol grav pentru viață.
Se arată că majoritatea persoanelor vaccinate sunt alocate virusul nazofaringe este de obicei 7 la 28 de zile după vaccinare (Meyer, Parkman, Katz 1971). Cu toate acestea, pe baza virusologice și serologice studii de câteva mii de persoane sensibile care au avut contact cu animalele vaccinate, acesta a constatat că virusul atenuat nu este transmis pentru a contacta persoane. Cele mai multe dintre aceste studii a fost organizată în așa fel încât să se creeze condițiile cele mai favorabile pentru transmiterea virusului de la contactul vaccinată. Explorată posibilitatea de transmitere de la copil la copil și de la adult la adult în grupuri de tip închis de la elev la elev în shkole- de la copil la mama și de la mamă la copil într-o soție semi soțului ei. În timpul campaniilor de vaccinare în masă examinate cu atenție femeile gravide seronegativi. A fost de asemenea testat posibilitatea de transmitere a infecției de hrănire mama copilului vaccinate postpartum. Descrie doar o seroconversie puține și varsare virale din nazofaringe de contact, dar nu există nici o dovadă că acestea nu au fost rezultatul infecției naturale.
Toate acestea indică faptul că virusul atenuat, având o trecere prin corpul vaccinate nu devin virulenta. În plus, indivizii vaccinați virusul din nazofaringe este alocată o perioadă foarte scurtă de timp, într-o cantitate, în medie, de 100 de ori mai mici decât în ​​cele rubeola naturale.
Teoretic, există posibilitatea de transmitere a virusului vaccinului la o femeie gravidă în contact, dar în practică este atât de mică încât să nu poată fi luate în considerare în dezvoltarea programelor de vaccinare în masă.
Ca una dintre trupele care urmează să fie vaccinate, sunt fete și femei adulte, există probleme grave asociate cu vaccinarea aleatorie a femeilor gravide. Deja există sute de astfel de cazuri. În acest context, se pune întrebarea cu privire la potența teratogen al virusului atenuat.
O bună înțelegere a problemei vaccinării accidentale a femeilor gravide produc rezultate efectuate în mod clar experiența clinică în Finlanda (Vaheri, 1972). Din numărul mare de femei gravide, care au fost de a avea un avort din motive medicale, autorii selectat 35 de voluntari care au fost vaccinate cu vaccin HPV77DK12. Înainte de vaccinare, 24 de femei au fost seronegativi, 25 au avut anticorpi. În termen de o lună, de mai multe ori efectuat izolarea virusului in mama si fat. Virusul seronegative vaccinate a fost izolat din nazofaringe de 46% din cazurile de matki- cervical în 54% din sânge - 17%, din placenta - 25% și de fructe - în 4% din cazuri. Autorii subliniaza ca virusul a fost izolat de col uterin mai des decât din nazofaringe. Același model am observat în experimentele cu virusul „sălbatic“, pe care le-a dat posibilitatea de a sugera o infecție ascendentă a placentei si a fatului cu rubeola. Virusul seropozitiv vaccinate a fost doar în două cazuri recuperate din nazofaringe.
În prezent, există dovezi de doar câteva cazuri, izolarea virusului de la vaccinare fetale accidentală de gravidă (Giles, 1972- rubeolei, discuție, 1972). Potrivit Centrului american de Boli Infecțioase, din 177 de femei gravide vaccinate în mod aleatoriu al căror statut imun înainte de vaccinare nu a fost cunoscut, 56 au fost livrările normale și copii normali. Nici unul dintre cele 97 de femei care au avut un avort, nu a găsit virusul în materiale abortnyh. Din cele 22 de femei care nu au avut anticorpi la vaccin, trei virus a fost gasit in placenta și într-un caz la făt.
Virusul atenuat este capabil să identifice multe dintre organele fetale, cum ar fi creierul, rinichii, inima, oase și ochi. Această multitudine de infecție poate implica dezvoltarea unor anomalii, deși este încă în astfel de situații nu a fost un singur caz al unui copil cu deformări congenitale. Sub supraveghere sunt în continuare mai mult de o sută de copii ale caror mame au fost vaccinate din neatenție în timpul sarcinii, și, în orice caz, nu a reușit să identifice rubeola congenitală. Se știe, totuși, că unele defecte poate fi întârziată, și este prea devreme pentru a trage concluzii definitive.
În unele cazuri, placenta cu virusul detectat modificări histologice similare cu cele ale rubeola naturale. În câteva cazuri, a fost izolat virusul de la abortnyh material într-o lună după vaccinare, și într-un caz - după 69 de zile. Acest lucru sugerează că virusul atenuat, aparent, poate provoca o infecție cronică a placentei și fătului.
Astfel, administrarea vaccinului unei femei gravide susceptibile la infectia poate duce placenta si fat si posibila dezvoltare a infecției cronice. Prin urmare, vaccinarea femeilor adulte ar trebui să fie efectuată numai după examinarea atentă a unei sarcini. După vaccinare, femeile trebuie să evite sarcina timp de cel puțin 2 luni, deoarece există cazuri în care vaccinarea înainte de concepție a dus la infectarea placentei.
vaccinare aleatorie imune femeile gravide nu prezintă un pericol pentru făt.
Rezumând rezultatele studiilor clinice ale vaccinului, puteți face următoarele concluzii.

1. Vaccinurile existente sunt capabile de a induce o imunitate puternică și de lungă durată, care este capabil de a preveni o femeie gravidă de infecție intrauterină.
2. Vaccinări, în special fetele și femeile, într-un procent mare de cazuri, urmate de reacții ale articulațiilor, care, cu toate acestea, nu reprezintă un pericol grav.
3. Majoritatea persoanelor vaccinate virus atenuat este eliberat din nazofaringe, dar cu greu transmise persoanelor de contact.
4. Virusul vaccin este capabil să depășească bariera placentara, iar vaccinarea aleatorie a receptivă gravide poate duce la infecție cronică a fătului.