Hidroxiuree

hidroxiuree (Hidroxiuree).
Sinonime: Biosupressin, Biosupressin, Hydrea, Litalir, Hydroxycarbamid, NSC-32065, Oxycarbamid, 5-operaional ungaro Uree hidroxi.
Punct de vedere chimic Hidroxiuree aparține derivatul de hidroxilamină este ureea. Bazat pe natura mecanismului reacțiilor de acțiune și biochimice din organism poate fi considerat drogul mai degrabă antimetabolit. Conform structurii chimice, este N karbaminoilgidroksilaminom. Această substanță cristalină incoloră, solubilă în apă și alcool. În formă cristalină preparatul este relativ stabil și în soluții tautomerizării are loc cu formarea formei oximă.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Hidroxiureea - relativ scăzut de droguri-toxice. Prin caracteristici farmacologice putin diferite de alți agenți citotoxici. In primul rand, hidroxiuree in doze mari are un efect toxic asupra proliferează activ celulelor hematopoietice. Sub influența medicamentului scade numărul total de leucocite a căror dependentă de doză grad. Leucopenia se datorează în principal o scădere a numărului de limfocite. În acest caz, modificări notabile apar în măduva osoasă - o scădere a celularitatea și schimbări calitative în aparatul de cromozomi al celulelor sanguine - aberație megaloblastoz.
Administrarea pe termen lung a medicamentului la animale, la doze extrapolate la doze terapeutice la om, provoacă o fluctuație destul de largi în conținutul fazei de celule formatoare de colonii cu suișuri periodice și le scade. La doze terapeutice, medicamentul nu afectează glyutationreduktaznuyu eritroloez și nu inhibă activitatea eritrocitelor.
aplicarea zilnică repetată a medicamentului la doze mari (200 mg) în ficat crește semnificativ activitatea fosfatazei acide, ambele enzime, conținutul de glicogen redus și lipide. Activitatea enzimatică în pancreas și rinichi, în contrast, este redus. Aceste microscopie electronica indică apariția lizozomi secundare în ficat, rinichi și pancreas. Aceste efecte sunt reversibile, structura normală a țesutului recupereaza destul de repede. Datorită reversibilitatea mare a efectului toxic, un bun diviziunile celulare gidfoksimochevina Synchronizer care au utilizat în experimente și clinică.
Dozele mari de medicament au severitate moderată și efect imunosupresiv reversibil. teratogene sunt ușoare și un efect cancerigen nu este.
hidroxiuree activitate antiblastic stabilite experimental pentru diferite modele de tumori maligne și leucemii.
Citotoxicitatea a medicamentului este dovedită în studiul mecanismului acțiunii sale antitumoral și cinetica creșterii celulare în tumorile de cultură și de leucemie la animale și la om. În același timp, a arătat o selectivitate ridicată la țesutul malign, comparativ cu cultura de celule și țesuturi normale.
Aceste studii morfologice tumori după expunerea la medicament sugerează că cea mai veche și profundă daune observate în fracția de celule nucleare - șifonare se produce nuclee (cariopicnoză) și apoi dezintegrarea nucleului celulei si granule de cromatină pulverizare (karyorrhexis). S-a descoperit ca celulele tumorale si leucemie in stadii exponențiale sunt mai sensibile la droguri decât celulele din etapa de repaus. Acest lucru se aplică în mod activ proliferante celulele normale.
Mecanismul de acțiune. Mecanismul de efect antitumoral de încălcare hidroxiuree joacă un rol fundamental în sinteza ADN-ului. Preparatul este un inhibitor puternic al sintezei ADN-ului, care este cauzată de inhibarea activității ribonukleoziddifosfatreduktazy - o enzimă care catalizează conversia unui dezoxiribonucleotide ribonukleotidor și inhibarea timidinei în molecula de ADN. În același timp, medicamentul nu are nici un efect sau a avut un efect redus asupra biosintezei ARN și metabolismul proteinelor serice.

Pentru celulele doar în afara fazei de sinteză, hidroxiuree, chiar și în concentrații foarte mari ajungând la 10 mm, practic non-toxic. Acțiunea de blocare a medicamentului se manifestă numai în faza S și la interfața Gi și S faze și alte faze nu este detectat în ciclul mitotic.
În această secțiune îngustă a ciclului - faza de delimitare Gi și S, care precede sinteza ADN, blocuri hidroxiuree avansarea celulelor, dar nu are un efect toxic asupra lor. Ca urmare, după îndepărtarea preparatului celulele sunt blocate în faza de graniță Gi și S, aproape începe imediat la sinteza ADN-ului. Această așa-numitul efect de auto-limitare atunci când acțiunea de blocare a medicamentului la interfața Gi și S faze împiedică trecerea celulelor la o fază a acțiunii sale toxice. Efect de reținere manifestată în faptul că, atunci când este administrat la animale doze unice deteriorate lethally numai acele celule care, la momentul expunerii sunt în faza S.
Ego-ul sugerează că hidroxiureea este compuși citotoxici strict fazospetsifichiym cu acțiune de blocare. O astfel de selectivitate strictă a acțiunii medicamentului poate fi utilizat în combinație cu alți agenți citotoxici, în scopul de a sincroniza țesutul tumoral și schemele de dezvoltare și de aplicare a regimurilor de droguri raționale.
Farmacocinetica și metabolizarea. După administrarea orală la om, hidroxiureea este absorbit rapid din tractul digestiv. Concentrația maximă în sânge este înregistrată după 2 ore. La droguri sange circula timp de 6 ore, după care acesta nu este detectat în sânge. Apoi, există absorbția țesutului de droguri, inclusiv tumorale si celule de leucemie, și eliminarea treptată din organism prin rinichi. 12 ore în urină este detectat aproximativ 80% din formulare. Spre deosebire de alți agenți citotoxici hidroxiuree penetrează bariera hematoencefalică.
Este cunoscut faptul că, în metabolismul celulelor tumorale si normale divid activ conținând fier enzimă ribonucleotid reductază într-o poziție strategică, deoarece catalizeaza recuperare purinelor și pirimidinribonukleotidov dezoksiproizvodnye lor. Această enzimă este compus din mai multe subunități și reacțiile lor catalizate proceda în două etape. În primul rând, o recuperare a sulfului se produce proteina thioredoxin datorită nikotinamidadeniodiiukleogndfosfata hidrogenului (NADFNH), apoi de recuperare ribozy_- ribonucleozid difosfații thioredoxin - SHJ. Inhibarea activității enzimatice a hidroxiuree este asociat cu subunități de inactivare implicate în a doua etapă de reacție. Se presupune că mecanismul de inhibare cauzat de formarea complexului medicamentului cu un ion de fier, o componentă a enzimei. Când adăugat la sistemul Fe 2+ bloc metabolic este îndepărtat parțial. În același timp, nu deeoksiribozidy scuti oprimarea sintezei ADN indusă de hidroxiuree, indicând existența, în plus față de ribonucleotide reductaza, alte blocuri metabolice. Hidroxiuree inhibă replicativ și efectul reparatorie asupra ADN-polimerazei.
Indicații de utilizare a medicamentului. Hidroxiureea este utilizat în principal pentru tratarea pacienților cu leucemie mieloidă cronică, în care remiterea este atins în aproape 90% din cazuri, și pentru susținerea tratamentul leucemiei mieloide acute (adesea în combinație cu rubomycin). Rezultate bune sunt obtinute uneori cu melanomul si tumorile capului și gâtului, cancer ovarian, coriocarcinom uterin, tumori cerebrale, precum si in leucemie limfoblastică recidivat la copii.
Dozare și Administrarea. Medicamentul se administrează oral în capsule. Acesta poate fi administrat în două moduri:
1. Rata continuă - zilnic 20-30 mg / doză totală kg- nu trebuie sa depaseasca 80-90 mg / kg. Doza zilnică este cel mai bine administrat 2-3 ore după masă.
2. curs intermitent - doza crescută la 80 mg / kg, 1 ia la fiecare 3 zile.
Pentru a determina sensibilitatea pacientului la medicament în cazul în care prima doză de recepție redusă de 2 ori. În timpul tratamentului cu hidroxiuree necesită monitorizarea regulată a funcțiilor sanguine, ficatul și rinichii. Atunci când și-a exprimat tratamentul reacțiilor adverse întrerupt temporar până la normalizarea hematologică, functia de organe. Hidroxiureea includ diverse circuite polichimioterapie și cuplat cu radioterapia.
Efect secundar. În tratamentul pacienților cu hidroxiuree poate să apară tulburări ale sângelui, sistemul digestiv, piele si apendicelor sale. Cele mai frecvent observate modificări hematologice. opresiune de sânge se manifestă ca leucopenie și trombocitopenie ușoară, și anemie, și, uneori, megaloblastoz. După reducerea dozei sau o imagine de sânge de anulare temporară este restabilită. Uneori, pacienții au anorexie, greață, vărsături, rar - stomatita, înroșirea pielii, erupții cutanate maculopapulare, alopecie. Unii pacienți au descoperit niveluri crescute de acid uric in serul sanguin. In cele mai multe cazuri, aceste tulburări sunt tranzitorii și după cursul tratamentului efectuat fără tratament suplimentar. Numai unii pacienți efectele secundare devin rezistente și necesită utilizarea tratamentului simptomatic sau întreruperea prematură a tratamentului.
Contraindicații. Nu este recomandat să prescrie un medicament atunci când opresiune sânge, încălcări ale ficatului și rinichilor în timpul sarcinii. La prepararea de vârstă fertilă trebuie utilizat numai pentru situații de urgență din cauza manifestările potențiale efecte teratogene.
Formularul de eliberare și de stocare. Hidroxiuree este disponibil în capsule conținând 0,5 g (500 mg) a medicamentului. Păstra acest medicament într-un loc uscat și rece în lista B.
Produce si droguri pentru a livra alte tari SUA, Germania, Polonia.