Detalii despre spirobromine - spirobromin

Spirobromin - Spirobrominum.
Spirobromin - un preparat din grupul constând din N&rsquo-, N"- dispirotripiperaziniya căruia îi aparține și prospidin. Dintre acești compuși, noi bis-cuaternare săruri ale N, N-au obținut"-di- (P-brompropionil) -N, N"-dispirogripiperaziniya, dintre care majoritatea în experimentul prezentat activitatea antiblastic. Cel mai activ dintre ei a fost spirobromin. Acest compus, cum ar fi prospidina, o piperazină triciclic utilizat ca sistem purtător grupări galogenalkilaminnyh. Ea a salvat o altă condiție importantă asigurarea activității antitumorale, - este prezența a doi atomi de azot cuaternar. Deoarece halogen utilizat în brom spirobromine. Diclorura Structura chimică este N, N"-di-p-brompropionil- N, N", N"- dispirotripiperaziniya. Spirobromin - alb, pudră cristalină, foarte solubil în apă, practic insolubil în alcool și alți solvenți organici.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Prin proprietăți farmacologice și spirobromin acțiune biologică are mai multe avantaje față similare în prospidina structurii chimice. În primul rând, este de aproape 2 ori mai puțin toxic decât prospidin.
Deja în primele zile după introducerea spirobromina în doze de semi-legală de intoxicație se manifestă în comportamentul și starea generală a animalelor: tonus muscular scăzut, există letargie, slabiciune, tremor, convulsii, dificultăți de respirație. stop respirator precede stop cardiac. Se sugerează că aceste simptome de intoxicație sunt asociate cu neurotransmisia afectarea în mușchii scheletici. Pe droguri sistemului nervos central are un efect depresiv mic - dezvoltă slăbiciune și sensibilitatea durerii este redusă. Dozele toxice spirobromin provoacă diaree și cașexie progresivă. Cu utilizarea pe termen lung a medicamentului în doze mari duce la anomalii ale ritmului cardiac și modificări ECG.
Spirobromin caracterizat printr-o mare lățime de acțiune terapeutică și indicele chimioterapeutic ridicat. La animalele cu sarcom Jensen, el este de 60. Indicele de intoxicare a medicamentului aproximativ aceeași cu cea a prospidina, deși proprietățile cumulative oarecum mai pronunțată decât în ​​acesta din urmă. efect iritant local al preparatului după aplicare subcutanată și intramusculară a exprimat ușor, atunci când este administrat intravenos acesta nu deteriorează peretele vascular.
Subtoxice Dozele spirobromin determină scăderea greutății timusului, ficatul și splina șobolanilor congestie a organelor interne, sângerare în plămâni, ficat, vezica urinara, miocard, intestine mezenter, apariția sângerare ulcere pe mucoasa stomacului, intestinului subțire și al colonului. După administrarea repetată la o doză de 1/2 LD50, la șobolani arată hipoplazia timusului, o creștere a numărului de celule grase în măduva osoasă, scăderea de dimensiuni centre reactive și hiperplazia splinei reticular.
Fenomenul de intoxicație observate în cazul prelungit spirobromina utilizare repetată în doze mici. În același timp, încetinirea creșterii în greutate a animalelor, scăderea numărului de globule roșii din sânge și a hemoglobinei, modificarea unor parametri biochimici: activitate crescută de fosfatazay alcalină, aspartat și alanin transaminaza. Cu o creștere a dozei totale de medicament poate să apară leucopenie, hipotensiune, bradicardie, creșterea timpului de coagulare a sângelui,
Gemotoksichnost este una din proprietățile caracteristice spirobromina. Ca și în cazul injecții unice și multiple de preparare, la o MTD detectat modificări în sistemul hematopoietic, caracterizat prin inhibarea mieloide, eritroide și trombocite germeni cu dezvoltarea de anemie, trombocitopenie și eosinopenia. Sunt extrem de sensibili la eozinofilele de droguri, neutrofilele, și în timp ce celulele limfoide nu sunt foarte sensibile. Cu membranotropnyh, spirobromin schimbă arhitectura suprafata celulelor rosii din sange, ea afecteaza elasticitatea lor, reduce numărul de discocytes și, astfel, duce la o defect funcțional de celule roșii din sânge.
Spirobromin în doze mari (1/2 LDjo) exercită o acțiune imunosupresoare, care afectează răspunsul imun primar și secundar la șoareci. Mai sensibil la inductiv fază de medicament imunogeneza inhibarea diferențierii celulelor limfoide în anticorp, care duce la o scădere a nivelului de anticorpi și pentru a reduce numărul de celule formatoare de plăci. În același timp, suprimarea producerii de anticorpi în prepararea fazei productive imunogeneza nu provoacă. În plus, aceasta nu alterează compoziția celulară a splinei, dar afecteaza capacitatea tesutului limfoid în formarea unui răspuns imun plin.
Restaurarea mecanismelor imune are loc in 3-5 saptamani. Opresiunea activității imunologice a limfocitelor sub influența spirobromina descoperite la om.
La doze mari (500 mg / kg) conduce la o activitate ucigaș spirobromin creștere celule exudate peritoneale și timus, cauzând astfel involuție sale. Cellular timus compoziția se schimbă mai clar decât splina și exudat peritoneal.
Exudatul peritoneal crește numărul de macrofage și limfocite medii, care pot îndeplini funcția de celule natural killer. În acest context, citotoxicitatea naturale și celularitatea medulară a redus în mod semnificativ. Și, din moment ce celulele ucigase de origine măduvei osoase, există posibilitatea de redistribuire a acestora din măduva osoasă în timus și exudat peritoneal. Creste activitatea killer in celule limfoide sub spirobromina acțiune ar putea fi de ajutor în ceea ce privește efectul său asupra țesutului tumoral citotoxice.
Spirobromin prezintă o activitate antiblastic experiment distinct, menținându-l la diferite căi de administrare parenterală - intraperitoneală, intramusculară, subcutanată, precum și pe cale orală, iar în al doilea caz eficiența este oarecum redus, iar când leucemie La dispare complet. Medicamentul are o mare amploare a acțiunii terapeutice.
Mecanismul de acțiune. În mecanismul de acțiune biologică spirobromina rol important este jucat de schimbari in sinteza ADN-ului in tumorii si in tesuturile normale. În termen de 12 ore după o singură administrare în MTD (900 mg / kg) a fost observată perturbări profunde și persistente ale sintezei ADN în celule de melanom B-16 definite pe cinetica includerii 2-timidina utilizat. În termen de patru zile, sinteza ADN-ului în ele este inhibată cu 80%. În măduva osoasă și celule de splină de inhibarea sintezei ADN-ului ca un profund, dar după 3 zile de recuperare treptată a acesteia (până la 70% din valorile inițiale). Epiteliul intestinului subțire după 24 h spirobromin inhibă complet sinteza ADN-ului, și după 4 zile - 70% Nu există diferențe semnificative în ceea ce impactul naturii spirobromina asupra sintezei ADN în celulele epiteliale ale intestinului subțire șoarecilor sănătoși cu melanom B-16 nu a fost dezvăluit.
La șoareci sănătoși, sinteza ADN în celule de măduvă osoasă și splină sub influența medicamentului este inhibată într-o măsură mai mică decât la șoareci cu melanom. Atunci când se administrează într-o doză mai mică de medicament (500 mg / kg) timp de patru zile în ADN sinteza B-16 celule de melanom este inhibată cu 50%, iar în organele hematopoietice în acești termeni este restaurat și chiar activarea sintezei ADN-ului. Aceasta indică o anumită selectivitate spirobromina.
Mecanismul de activitate de droguri importanță antiblastic este dat de efectele sale asupra cromozomii celulelor tumorale si inhibarea acesteia a activității mitotice. Sa dovedit că cromozomii celulelor de sarcom-45 mai sensibile la spirobromina efecte dăunătoare decât măduva osoasă. Numărul de anomalii cromozomiale în celulele umfla crescut semnificativ după 3 ore după o singură administrare a medicamentului la o doză terapeutică (150 mg / kg). După 12 ore, anatelofaz numarul cu cromozomi deteriorate ajunge la 71% și cu h% - 85%. Efecte citogenetice in celulele tumorale apar mai ales în forma și aspectul de poduri cromozomiale cromatide. Acest lucru crește numărul de leziuni și în aceeași celulă. În termen de 12 ore după introducerea pregătire în animale este redus indice mitotic, iar după 96 de ore de activitatea proliferativă a tumorii de 2,5 ori mai mică decât în ​​tumorile animalelor martor.
În același timp, în celulele maduvei osoase apar numai după 12 de ore, celulele cu aberații cromozomiale izolate, timp de 3 zile de cantitatea lor este de numai 18-22%, iar in ziua a 4 este readus la nivelul de control. Astfel spirobromin nici un efect asupra proliferării celulelor măduvei osoase și nu modifică în mod semnificativ indicele mitotic.
Farmacocinetica și metabolizarea. Spirobromin 14C marcat cu dispirotripiperazinievomu ciclu, după injectarea intravenoasă la animale cu sarcom M-1 este bine absorbită din patul vascular, după cum reiese o scădere rapidă a radioactivității în sânge. Timpul de înjumătățire a medicamentului din sânge este de 12 ore. Resorbția relativ rapid din sângele său însoțit de o acumulare considerabilă a etichetei în organele interne și țesuturi, deși distribuția L sa le inegal. Cea mai înaltă radioactivitate a fost determinată în organe și țesuturi deja după 5-15 minute după administrarea medicamentului marcat. Relativ mari cantități de introducerea acesteia în organele de Dr. yhaniya, măduvă osoasă, rinichi, piele și în țesutul tumoral.
Conform medicamentului radiomarcaj de stocare și a produselor sale biotransformare organe după cum urmează: în rinichi, trahee, hipofiză, bronhie, laringe radioaktivnost- mai mare in maduva osoasa, tumora a glandei tiroide, timus, ficat si colon oarecum mai mici în uroven- splină , glanda suprarenală, pulmonare metki- conținut mai scăzut în mușchi, creier, inima, ganglionii limfatici, pancreas, piele, intestin subțire și esofagul nivelelor de radioactivitate destul de nesemnificative.
Conținutul etichetei radioactiv în țesuturi scade treptat. Majoritatea scade lent în splină, bronhii, laringe, plămân, ficat, umflarea ganglionilor limfatici, organe ale sistemului endocrin, stomacul și intestinul subțire.
Atrage atenția asupra absenței acumulării selective a etichetei în tumoră, conținutul redus în ficat și îndepărtarea lentă a acestor țesuturi.
Etichetat de droguri și metaboliții săi sunt eliminați relativ repede. Deja după 3 ore de urină eliberat 80,7% din radioactivitatea administrată, iar după o zi ar trebui să fie determinată în organism. 14S- izotop derivat predominant în urină (98,3%) și doar o mică cantitate - cu fecale (1,6%).
Există unele diferențe în distribuția C-spirobromina marcate la grupe P-brompropionilnym, în comparație cu distribuția medicamentului, marcat la ciclul dispirotripiperazinievomu.
Modelul de distribuție a medicamentului, marcată la gruparea p-brompropionilnoy și gradul de acumulare aproximativ aceeași ca spirobromina marcat la molecula fragment dispirotripiperazinievomu. Diferența constă în rata de declin de radioactivitate în organe și țesuturi. Există mai rapid (de 5 ori) reducerea radioactivității în sânge - după 6 ore a aratat numai urme de ea, iar ziua 1 P-izotop de sânge este absent. Organele și țesuturile eticheta este aplicată la o dată anterioară.
Deci, radioactivitatea căilor aeriene după 24 de ore nu a relevat doar în urme, și în inimă, mușchi, os, glanda pituitara, glanda tiroida etichetă nu este definită. Cu excepția rinichilor, izotopul în toate celelalte organe nu sunt detectate mai mult de 2 zile.
Se presupune că reziduurile clivează p-brompropionilnyh din molecula spirobromina și eliminarea lor din organism, în timp ce restul dispirotripiperaziniya fixat în organe și țesuturi.
Indicații de utilizare a medicamentului. DM Clinica spirobromin recomandată
Tratamentul pacienților cu leucemie acută (în mod avantajos în combinație cu alte medicamente), limfoame maligne non-Hodgkin, cancer laringian, reticuloza cutanat, sarcom Kaposi, cancer de col uterin. Medicamentul poate fi utilizat în monoterapie în chimioterapia combinată în asociere cu expunerea la radiații.
Dozare și Administrarea. Spirobromin este liofilizat administrat pacienților intravenos sau intramuscular. Doza zilnică variază de la 200 de la 800 mg (serednem 500 mg). Când doza zilnică este de 500 mg, spirobromin administrată 1 dată pe zi. Dozele zilnice mai mari administrate zilnic în 2 doze divizate (în mod egal). Pacienții cu tratament de leucemie acută durează 7-14 zile. După o pauză de zece zile pentru al doilea curs, și, dacă este necesar - a treia.
In limfoamele maligne, cancer laringian, retikulezah piele spirobromin administrat la 500 mg pe zi, timp de 10-30 de zile. În prezența efectului terapeutic în 1.5-2 luni. repeta cursul.
Efect secundar. În timpul tratamentului, pacienții spirobrominom pot provoca paresteziile, uneori - leucopenie ușoară sau trombocitopenie, uneori - durere în inimă.
Contraindicații. Medicamentul nu trebuie utilizat în faza terminală a bolii, atunci când sunt exprimate ficatul, rinichii, sistemul cardiovascular, precum leucopenia semnificative și trombocitopenie.
Formularul de eliberare și de stocare. Spirobromin este liofilizat descărcat într-o fiolă de 5 ml conținând 0,1 g de pulbere uscată. Pachetul conține 10 fiole. Păstrați următoarele în lista A într-un loc răcoros, întunecat.
Medicamentul este produs în Rusia.