Detalii despre adriamicină - adriamicină

adriamicină - Adriamycinum.

Adriamycin aparține grupului de antibiotice antracicline. Compușii din acest grup includ cromofor tetragidrotetratsenhinovy, care include un inel A aliciclic și trei coplanare inele aromatice cu șase membri. Cromofor este legat la unul sau mai multe resturi de zaharuri. antibioticele antracicline sunt substituenți diferiți în cromoforului și conținutul de reziduuri de zahăr. In prezent, aceste antibiotice sunt considerate cele mai promițătoare.
Adriamicina a fost izolat pentru prima dată în Italia, din cultura unei tulpini mutante de ciuperci radiante Streptomyces peucetius subsp. caesius, care este o variantă a culturii Streptomyces peucetius, producând rubomicin.
Structura chimică similară cu Adriamycin rubomycin, dar Al-riamitsina la atomul de carbon 14 în loc de un atom de hidrogen al grupării hidroxil. Astfel, adriamicina este 14 gidroksirubomitsinom. Adriamicină la o hidroliză acidă slabă pe aminozahar și se descompune aglicon. Acest antibiotic poate fi obținut de asemenea din punct de vedere chimic rubomycin. La Institutul de antibiotice noi Academia Rusa de Stiinte Medicale a elaborat o metodă originală, mai simplu și mai economic pentru producerea de doxorubicină (adriamicină) din rubomycin.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Adriamycin - citostatic cu selectivitate scăzută de acțiune antitumorală și care provoacă o serie de încălcări în activitatea organelor normale ale corpului și a sistemelor. Într-un experiment pe animale cu tumori a arătat o activitate terapeutică ridicată și un spectru larg de efect antitumoral. Se constată că toxicitatea adriamicinei depinde de căile de administrare în organism: administrarea intraperitoneală este mai toxic decât cazul intravenoase, subcutanate și orale. Preparatul are un proprietăți cumulative pronunțate, care sunt deosebit de clar manifestate în timpul primelor 5 injecții.
Spre deosebire de majoritatea citostaticelor adriamicină are efecte cardiotoxice. modificări distructive în miocardul animalelor este de obicei detectat în 1-1,5 luni după terminarea chimioterapiei. Mecanismul acestui efect de antibiotice este asociată cu o schimbare în intracelulare myocardiocytes al metabolismului, încălcarea proceselor de producere a energiei și a metabolismului energetic în miocard. Respirația și a tensiunii arteriale, precum ficatul și rinichiul de droguri nu este afectată în mod semnificativ.
Adriamycin are un efect dăunător asupra actualiza rapid sistemele celulare normale direcționale ale corpului (măduva osoasă și organele de reproducere, epiteliul a sistemului digestiv, foliculii de par).
Una dintre principalele manifestări ale toxicității adriamicinei este inhibarea hematopoieza. Ca mulți agenți citotoxici, provoacă hipoplazia măduvei osoase și inhibă funcția de germeni hematopoieză.
Adriamycin introdusă în jumătate din doza letală are efecte mieloingibiruyuschy: cauzând reducerea numărului de celule stem hematopoietice, deprimarea măduvei osoase activității proliferative și rata de inhibare a diferențierii celulelor hematopoietice. Dozele terapeutice sunt activi atât asupra supraviețuirii celulelor stem hematopoietice ale măduvei osoase, iar viabilitatea celulelor precursoare granulocite macrofage în toate stadiile ciclului celular. Efectul letal al antibioticului asupra celulelor stem hematopoietice se datorează leziunilor lor proliferează în principal populației. Compoziția acestor celule restaurate destul de repede. O scădere progresivă a myelokaryocytes se produce din cauza pierderii de celule imature și mature neytrofnlnogo număr și eozinofilică, limfoide și în principal, formează celule de măduvă osoasă eritroide. Depresia hematopoiezei măduvei osoase cauzate de perturbare a activității mitotice a celulelor, o scădere bruscă a indicelui mitotic generală și indicele mitotic al elementelor celulare ale mieloide și eritroidă.
proprietăți imunosupresive ale ușoare adriamicină - în experiment există o ușoară scădere a producției de anticorpi hemaglutinare și o celule formatoare de anticorpi. În același timp, aceasta nu suprima sistemul imunitar transplant. Gradul de dependentă de doză de antibiotic imunosupresie și se manifestă atât înainte cât și după stimularea antigenică. Aceasta explică durata efectului citotoxic, ceea ce duce la eliminarea rapidă a celulelor splenice scurte, reprezentate în principal de B-limfocite. Medicamentul este rapid se acumulează în splină și încet din ea concluzii. În aceste cazuri, există inhibarea activității fagocitare neutrofile granulocite sanguine cu o leziune primară a fazei finale a fagocitozei.
Mecanismul de acțiune. Biologice, inclusiv efectul antitumoral al adriamicinei ca și alte antibiotice antracicline se datorează în principal supresia sintezei acizilor nucleici. Cu toate acestea, natura influenței sale asupra sintezei macromolecule are specificitate strictă. In diverse obiecte biologice poate inhiba sinteza fie predominant ADN sau ARN, sau la fel de ambii acizi. Particularitatea Adriamycin este că acesta nu inhibă sinteza proteinelor în celulele tumorale, ceea ce indică o selectivitate ridicată a acțiunii.
Se presupune că inhibarea sintezei acidului nucleic, datorită unei activități dereglarea șablon ADN-ului în procesele de replicare și transcriere duce la formarea de complexe stabile cu antibiotice - ADN, care este însoțită de dispariția aproape totală a fluorescenței lor caracteristice. Acest lucru este atribuit intercalare cromofori plane antibotika între perechi de baze ADN. Sub influența adriamicinei mărește vâscozitatea soluțiilor ADN și coeficientul de sedimentare redusa. Astfel de modificări ale proprietăților hidrodinamice ale ADN-ului, de asemenea, tipic pentru intercalare. Există, de asemenea, o creștere semnificativă a temperaturii de topire ADN.
Complex Formarea antibiotic - ADN conduce la inhibarea reacțiilor ADN-ului si polimerazei ADN-ului, care, în conceptele existente, sunt responsabile pentru informații copiere oncogen. Există dovezi că Adriamycin poate provoca un singur fir și pauze de ADN dublu-catenare. În caz de daune ADN-ului acordă o mare importanță pentru a elibera reacții radicale și efectul medicamentului asupra membranei citoplasmatice. Când acest antraciclinei microzomi de ficat în prezența NADPH, trece în starea de tip radical liber semiquinone și, de asemenea, se poate lega reversibil la molecula de ADN, cauzand pauze filamentele sale și conducând la crosslink ADN - proteine. În același timp, radicalii liberi reacționează rapid cu oxigenul molecular pentru a forma radicali de superoxid și hidroxid. Acumulate în produsele celule peroxidare pot provoca, eventual, perturbarea structurii și organizarea funcțională a sistemelor celulare, în special dezintegrarea mitocondrial și membranele reticulului endoplasmatic și inhibarea sintezei enzimelor vitale. Generarea de radicali liberi in ADN-ul tratat ca o formă de activare a medicamentului.
Important este că adriamicina este capabil de a suprima procesele de reparare (în special DNA) după daune cauzate de aceasta.
Ipoteza rolului important al membranelor celulare în mecanismul de acțiune biologică a adriamicinei datorită faptului că medicamentul poate avea un efect citotoxic, fără a pătrunde în celulă. Date precise privind specificitatea de legare de nucleotide a unui antibiotic nu este. Cu toate acestea, există dovezi că interacționează în mod specific cu guanina ADN-ul și legarea trebuie să aibă perechi GC. Deși adriamicină are specificitate nucleotidice specifice, nu se poate lega selectiv doar secvențe și acționează corespunzător ca un inhibitor universal, provocând moartea celulelor de orice tip.
Antibioticul are o activitate mutagenă puternica, activitatea antimicotice ridicată determină o schimbare a aspectului celulelor nucleoli și aberații cromozomiale. Intră în celulă, aceasta poate, atât prin difuzie pasivă și transport activ. Atunci când sensibilitatea umflate la adriamicină în celulele sale prezintă concentrație mare de medicament. Această capacitate de acumulare a materialului pe de o parte, permite mai multe forme de tumori și leucemii obține un efect terapeutic bun, dar pe de altă parte - pentru a identifica o serie de efecte secundare nedorite. 
Moartea celulelor tumorale prin adriamicina este distinct în funcție de doză și depinde de faza ciclului mitotic - pierderea preferențială se produce în S- și Gi-faze, deși antibioticul poate bloca mișcarea celulelor tumorale în toate stadiile ciclului mitotic.
Farmacocinetica și metabolizarea. În manifestarea efectelor biologice ale fiecărui medicament, un loc important revine distribuției sale în organism. Prin adăugarea de adriamicină la ser in vitro, la concentrații de 20 până la 100 ug / ml proteină se leagă okalo 30% din formulare, și amestecarea cu omogenate de organe (ficat, rinichi, inimă, plămâni, splină) de proteină se leagă la o medie de 96 % antibiotice. După administrarea intravenoasă la iepuri, la o doză de 9 mg / kg de adriamicină circulă pe scurt în sânge se găsește în ser total de 15 min. Creșterea dozei la 15 mg / kg timp de rezidență a medicamentului în sânge este crescut la 30 de minute și o doză de 20 mg / kg -. La 1 oră, cu toate acestea, concentrația medicamentului scade rapid și după 5 min în ser este determinată de cel puțin jumătate din doza administrată, și după 1 oră - 1D ug / ml. Antibioticul pătrunde rapid și în mod activ în organele interne și se găsește în ele pentru o lungă perioadă de timp. Cele mai mari concentrații sunt determinate de acesta în splină, ficat, rinichi, mai mici - în plămâni, inimă, creier si tumora. Pe parcursul zilei, concentrația medicamentului în organele de mai sus decât în ​​ser. adriamicină Afișat excretat în principal în bilă și urină încet.
La pacienții după administrarea intravenoasă a Adriamycin circulă în sânge într-o concentrație relativ mare, care are un model bifazic. După apariția metaboliților din sânge scade rapid adriamicină. Timpul de înjumătățire a adriamicinei și a metaboliților săi în plasmă este 31,7ch. Afișat încet și, în principal în bilă. Deoarece urina si fecale sunt de până la 5% din formulare. In diverse boli hepatice asociate, reducerea activității metabolice și de înjumătățire plasmatică al metabolitului și adriamitsinola antibiotic a crescut semnificativ, ceea ce duce la menținerea pe termen lung în corpul de concentrații mari de medicament, care la rândul său poate fi însoțită de o creștere a toxicității și a scădea efectul terapeutic.
Biotransformarea adriamicină este realizată în principal de către enzimele hepatice microzomală. Atunci când se formează oxidarea microzomală a metaboliților foarte reactive, care sunt legate covalent de proteine, care, la rândul lor pot conduce la perturbarea proceselor enzimatice în multe celulare. Ca urmare, celulele devin mai vulnerabile la efectele nocive ale unui antibiotic. Adriamycin are un efect inhibitor nu numai asupra multor enzime nukleotidzavisimye, dar, de asemenea, pentru formarea non-enzimatică a complexelor sale cu biologic nucleotide active sunt grupuri sau cofactori de enzime substanțial diferite.
Principalele produse ale metabolismului adriamicină, ca și alte antibiotice din grupa antraciclina sunt derivații lor 13-dihidro. In timpul adriamicină biotransformare convertit în 13-digidroadriamitsin (adriamitsinol), care se acumulează în principal în inima și plămânii. Astfel adriamitsinol păstrează atât activitatea antitumorală și proprietățile toxice. Acest proces de reducere este catalizată de aldoketoreduktazoy citoplasmatice care folosește ca formă cofactor nikotinamidadeninnukleotidfosfata redusă (NADP H). Cu ficat microzomal glicozidazele clivajul unei legături glicozidice în antibiotic.
Trebuie remarcat faptul că atât a redus semnificativ toxicitatea și antitumorala / activitate, asociată cu inactivarea acestuia în sistemul digestiv al organelor, ca rezultat al scindării hidrolitice a legăturii glicozidice prin administrarea orală a medicamentului.
Transformarea metabolică a importanței medicamentului atașat la participarea activă a citocromului P-450, deoarece după inducerea monooxigenazei hepatice sau modificări care inhibă apar atât antitumorale sau proprietăți toxice. Ca urmare, sub influența celulelor microzomale ale diferitelor organe, în prezența adriamicinei NADPH intră în starea semiquinone de tip radical liber. Acești radicali pot lega reversibil la molecula de ADN, cauzand pauze simple sau duble Strand și formarea ADN-ului reticulări - proteine.
Deși intercalare antibiotic în ADN recunoscut ca majore, însă, se pare, nu este singurul mecanism de acțiune citotoxică adriamicinei.
Indicații de utilizare a medicamentului. Adriamycin are un spectru larg de activitate antitumorală. Stabilit efect terapeutic pronunțat al medicamentului în cele mai multe forme de tumori maligne solide: cancerul de san, boala Paget (cancer de mamelon de san), cancerul de vezică urinară, sarcom de țesuturi moi, sarcomul osteogen, sarcomul Ewing, cancer ovarian, de stomac, pancreas, plămâni, și ca în limfomul non-Hodgkin, boala Hodgkin.