Etiologia si patogeneza leucemie - practic hematologie copilarie

Capitolul al II-lea de leucemie
LEUCEMIA Etiologia și patogeneza
Incidența tumorilor ale structurii de copii leucemie ocupă o poziție de conducere: aproximativ 1/3 din total. Potrivit unor autori diferiți, frecvența de leucemie la vârsta de la 0 la 14 ani este de 2-5 la 100 000 de persoane. Potrivit statisticilor, o incidență mai mare observată la băieți. Există unele caracteristici specifice vârstei de leucemie: în copilărie, de vârf observat în 3-4 ani.
În 1845, P. Virchov descris pentru prima data leucemie la om, iar apoi 2 ani mai târziu a inventat termenul „leucemie“, similar utilizării anterior „leucemie“. Numele a venit de la o caracteristică a bolii - numărul mare de celule albe din sângele periferic. Cu toate acestea, mai târziu sa dovedit că această caracteristică este importantă, dar nu este obligatoriu la diagnostic, deoarece reflectă numai starea sângelui periferic, fără a afecta natura procesului patologic. Deși literatura străină termenul „leucemie“ are o largă utilizare în URSS, această formă nosologică pentru a desemna „leucemie“, un termen sugerat de V. Ellerman în 1921
Leucemie - o boală malignă a sistemului hematopoietic, tumori care decurg din celule hematopoietice și afectează în primul rând măduva osoasă.
Leucemia pot fi împărțite în acute și cronice. Această separare a fost sugerată mai întâi de J. Friedreich (1857), iar mai târziu slave K. (1867), iar diferența de timp a reflectat boala. În leucemia acută speranța de viață a pacienților este semnificativ mai mică decât în ​​cronică. În prezent, criteriile de diagnostic sunt diferențe patologice. In leucemiile acute substrat patologic reprezentat imature celule tinere din cronice - constituie cea mai mare parte a celulelor mature. În copilărie leucemia acută prevalează asupra cronice.
Numeroase lucrări dedicate studiului etiologia și patogeneza leucemie acută. Ultimii 20 de ani au fost marcați de realizări semnificative în acest domeniu. reiese în mod clar esența procesului tumoral leucemice, un nou salt se face pentru a studia caracteristicile cineticii de celule, permițând reanalizeze care a dominat timp de mai mulți ani în teorie hematologie despre extinderea necontrolată a celulelor hematopoietice în leucemie. Leykozogennyh descrie o serie de factori. Cu toate acestea, până în prezent etiologia controversate și slab clarificate de leucemii umane care dintre factori etiologici sunt pure și care - patogene.
Unul dintre factorii care induc leucemie pot fi substanțe chimice produse în organism pentru tulburări metabolice. Înapoi în 1937, LM Shabad a demonstrat experimental existența substanțelor blastomogenic în corpul uman. Ulterior Raushenbakh M. (1956) în experiment a arătat că, atunci când este administrat la șoareci nizkorakovyh extracte de linii ale corpului de oameni care au murit de leucemie, poate provoca leucemie sau contribuie la apariția acesteia. Leykozogennym acțiune puternic acizii intermediari de schimb triptofan, indol, indol-indican, grase. De la factorii endogeni relevanți în care cauzează leucemia, rolul de hormoni sexuali definite. Cu toate acestea, mecanismul specific de acțiune a factorilor endogeni este neclar.
Nu există nici o îndoială produse chimice cu valoare penetrante în corpul uman din exterior, ca factori leykozogennyh. In numeroase experimente testate mii de substanțe cu proprietăți cancerigene. Efecte cancerigene au glucide policiclice aminoazotsoedineniya benzen.
Punerea în aplicare leykozogennogo cancerigeni de acțiune realizate de site-uri de daune mutatie sau cromozomiale. Efecte mutagene inerente nu numai un cancerigene, au această proprietate, și un număr de medicamente citostatice, uneori folosite ca imunosupresori. În apariția leucemiei este mare rol de radiații ionizante. Experiența tristă de la Hiroshima si Nagasaki au aratat ca supravietuitorii bombei atomice, incidenta leucemie este mult mai mult decât populația din alte regiuni ale Japoniei. Fiind mai sensibile la efectele radiațiilor au fost copii cu vârsta mai mică de 10 ani, printre care incidența leucemiei a fost de aproape 2 ori mai mare decât la persoanele cu vârsta cuprinsă între 19-60 ani.
Efectul radiațiilor ionizante se manifestă după o anumită perioadă latentă. De exemplu, în Japonia, incidența de vârf a fost observată după 3-7 ani de la expunere.
Există dovezi că expunerea embrionului duce la dezvoltarea de leucemie. Se arată că printre copiii ale caror mame in timpul sarcinii au fost expuse la radiații în scopuri de diagnosticare, probabilitatea de a dezvolta leucemie este 1.83. Acesta a remarcat, de asemenea, o creștere a cazurilor de leucemie in randul copiilor expusi la radiatii peste thymomegaly.
Nu există nici o îndoială în parte leykozogeneze și substanțe radioactive. O creștere a incidenței leucemiei în rândul radiologi. Deja un exemplu clasic este dezvoltarea de leucemie in aplicarea scopuri terapeutice fosfor radioactiv, iod radioactiv, și în care detectarea cromozomale specifice unității de radiație rupere.
Conform E. Mole (1960), mecanismele de radiație leykozogeneza diverse și pot fi rezumate după cum urmează.

În prezent, nu există nici o îndoială că radiațiile ionizante induce la copiii cu leucemie acută limfoblastică la adulți - leucemie mieloidă cronică, leucemia mieloidă acută. Acest lucru ar trebui să dicteze o anumită descurajare tactici cu raze X și examene radiologice ale copiilor, în special în perioada de pre-școală.
În stadiul actual aceasta a fost acceptată pe scară largă teorie a originii virale leucemie. Pornind de la anii '50, onkovirusologiya a făcut un nou salt calitativ, crește în mod continuu fluxul de studii privind virusurile leucemiei. Principalele etape ale acestor studii au fost: șoareci de izolare a virusului brut (1951) de către V. M. Bergoltsev (1956, 1960), privind alocarea agentului leucemică acelulare țesut uman având proprietățile virusului. Acesta a alocat mai mult de 20 de tulpini de virusuri soareci leucemie. Datele privind etiologia virală de leucemie la pisici. argument puternic a fost confirmarea naturii virale de leucemie la maimuțe. Sa constatat ca virusurile animale de leucemie sunt transmise în diferite moduri - cu lapte, urină și salivă. De asemenea, au demonstrat posibilitatea de răspândire orizontală și verticală a leucemiilor la animale. Acesta descrie câteva zeci de virusuri oncogenice, pentru cele mai multe dintre ele este caracteristică prezenței ARN-ului și nici ADN. Leucemia Virusurile sunt complexe la virusuri ARN de tip C, numit Oncoviruses. Ele constau din mai multe componente - proteine, lipide, acizi nucleici, enzime, loc special printre aceștia din urmă aparține ARN polimerază dependentă de ADN, sau transcriptaza (R. P. Gale, A. V. Hoffbrand, 1986) invers.
Dovada naturii virale de leucemie la animale încă nu este o dovadă de etiologie virală de leucemie la om. Și, de fapt, în practica medicală, există o serie de fapte semnificative, nu confirmă contagiune (de aici, natura virală) a leucemiei umane. Efectuat studii în străinătate, pe căile de leucemie au arătat că introducerea de sânge și extracte de organe de la pacienți cu alte persoane cu leucemie nu cauzeaza boala. Cazuri similare de leucemie observate neperevivaemosti și aleatorii transfuzii de sange de la pacienti sanatosi. Stabilit este absența incidență crescută de leucemie în rândul personalului medical care se ocupă cu pacienții. De asemenea, este necesar să se constate lipsa transplacentar de leucemie. Copiii cu leucemie congenital se nasc din mame sanatoase, si, invers, pacienții cu leucemie da naștere la copii sănătoși.
Fig. 8. Diagrama sintezei ADN-ului pe șablon ARN virusurile leucemogen (R. E. Kavetsky 1975)

Dar chiar și aceste fapte nu fac posibilă să se îndepărteze de natura virala de leucemie la om. Astfel, forma originală de leucemie acută apare mai ales in randul copiilor din Africa - limfom Burkitt - este în mod clar de natură virală și manifestă un focar. Trebuie remarcat faptul că, deși este selectat virusul leucemiei umane, în sângele pacienților cu elemente marcate cu virus leucemie, rare la persoanele sanatoase, si a constatat proteine ​​structurale similare cu proteinele de Oncoviruses Simian.
Un loc special printre enzime Oncoviruses ia ARN polimerază dependentă de ADN sau revers transcriptaza. Descoperirea acestei enzime a permis o nouă abordare a leucemiei virale, care se reflectă în teoria virusogeneticheskoy LA Zilber (1968). Există mai multe concepte ale acestei teorii. Aici sunt principalele sale dispoziții. În fiecare celulă a încorporat informația genetică a ADN-ului proviral informații similare de virusuri ARN, care sunt în stare blocată datorită represor celulare. Impactul diverșilor factori conduce la înlăturarea acțiunii represive, activarea oncogenelor și transformarea ulterioară a celulelor leucemice.
Există o altă opțiune, atunci când gena revers transcriptazei implementează virus oncogen indirect, prin intermediul ADN-ului, îndeletnicindu-ne astfel transcrierea inversă (Fig. 8).
În ciuda numărului mare de material pe etiologia virală de leucemie, această teorie are nevoie de dezvoltare în continuare și o alocare mai clară a unităților reciproc obligatorii.
Important in care cauzeaza leucemie sunt factori genetici. Rolul eredității observate în leucemia limfatică cronică, ceea ce reprezintă o rată mai mare de cazuri familiale și un procent ridicat (43%) corespunde formei bolii la rudele de gradul întâi. Este cunoscut faptul că copilărie leucemie limfocitară cronică are loc aproape niciodată. Cu toate acestea, rolul factorilor ereditari este deosebit de important în practica pediatrică, și nu numai în cazuri de estimările incidenței leucemiei. Evaluarea retrospectivă a arătat că copiii care devin bolnavi cu leucemie, caracterizate printr-o greutate mare la nastere, varsta inaintata a mamelor.
Un exemplu tipic, găsit în multe manuale și confirmând importanța factorilor genetici în originea leucemie, leucemiile sunt descrieri in gemeni monozigoți. Se poate furniza, de asemenea, date care probabilitatea de leucemie acută într-unul dintre gemeni monozigoți în prezența bolii într-un alt crește invers proporțional cu vârsta și în primul an este de aproape 100% (L. Degos> 1973). Descris multe cazuri de „familie“ frați leucemie, surori, și unul dintre părinții lor. familii cunoscute în care a fost observată leucemie în mai multe generații. În aceeași linie de dovezi rolul factorilor ereditari sunt cazuri de leucemie congenitale în curs de dezvoltare, în primele câteva luni, și, uneori, chiar și în primele zile după naștere.
Există un risc ridicat de leucemie la copii cu tulburări cromozomiale. Cel mai adesea acest grup se întâlnește sindromul Down. După cum sa dovedit, acești copii afectați de leucemie de 20 de ori mai frecvent decât în ​​sănătoși. Și a menționat că la copiii cu sindrom Down leucemie acută se dezvoltă la o vârstă mai devreme,
și, în plus, acestea au un procent ridicat de leucemie congenitale. Stabilit o legătură leucemie definit cu alte boli ereditare, care sunt caracterizate prin anomalii cromozomiale: sindrom Klayn- Felter, Turner, Bloom, anemia Fanconi, si altele.
Având în vedere o legătură genetică sindromul Down și leucemie, căutare a fost făcută pentru alte anomalii cromozomiale la pacienții cu leucemie.
Singura formă de leucemie în care aparatul cromozom deteriorat este leucemie granulocitară cronică. În 1960, la pacienții cu leucemie mieloidă cronică a fost descoperit schimbat puțin cromozom, numit Philadelphia (Ph`-cromozom), sub numele orașului în cazul în care se găsește. Pentru cromozom Philadelphia eliminarea tulburare este caracteristica (pierdere) a brațului lung al unui cromozom al lui G. Acum se dovedește că cromozomul Philadelphia face parte din perechea de cromozomi 22 în loc de 21 de minute, a fost gândit pentru un număr de ani.
Ca rezultat al studiilor citogenetice efectuate la pacienți cu leucemie acută, a relevat o varietate de aberații cromozomiale, care, în majoritatea cazurilor, sunt non-specifice. Cea mai schimbare caracteristică în aparatul de cromozomi este aneuploidie. Ca regulă generală, anomaliile numerice și structurale sunt constante pentru fiecare pacient în parte, adică, sunt de tip clonale. Dar există cazuri de schimbare clone de celule, care într-un fel contrar rolului etiologic al anomaliilor cromozomiale în apariția leucemiei. Trebuie subliniat faptul că procentul de anomalii cromozomiale în leucemia acută este semnificativ mai mare la copii decât la adulți. Nu există nici o îndoială că anomaliile cromozomiale au o anumită influență asupra cursului procesului leynoznogo, dar rolul lor ca factor leykozogennogo discutabilă.
Revenind la rolul factorilor ereditari în dezvoltarea de leucemie, este necesar să se ia în considerare reactivitatea imunologică a organismului, care este una dintre cele mai importante condiții de viață a organismului, rezistenta la diferite boli. In prezent mai multe unități de stadiu imunitate alocate implicate în protejarea organismului, inclusiv antineoplazic. Distinge factorii de imunitate celulare, care este realizată de limfocitele T și umoral, care sunt responsabile pentru celula B. Sa constatat că incidența leucemiei imunodeficienta ereditara este semnificativ mai mare decât la indivizii sănătoși. X-linked agamaglobulinemia, agamaglobulinemia - o afectiune caracterizata printr-o deficiență genetică a mecanismelor de apărare umorale în acest context că incidența leucemie este crescut de 10 000 de ori. Atunci când alte ereditare de imunodeficiență - sindroame Louis-Bar, sindromul Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi - incidența leucemiei este de asemenea mare. Și mai ales limfoamelor, o mai mică - leucemie limfoblastică acută.
Literatura de specialitate a acumulat o multitudine de elemente de fapt, reflectând diferite aspecte ale leucemie la om. Cu toate acestea, până în prezent nu există nici un tratament cauzal de leucemie. Fără îndoială, factorii endogeni, mutageni chimici, radiații, ereditatea ionizante, virusurile joacă un rol major in producerea leucemiei la om. Cu toate acestea, mecanismele subtile de interacțiune a cauzelor și efectelor acestor factori încă necesită investigații suplimentare.
În prezent, a demonstrat natura clonala a tumorilor la anumite tipuri de leucemie. Aceste dovezi sunt construite pe o serie de fapte. După cum sa menționat deja, în cazul leucemiei acute in fiecare anomalii cromozomiale pacient sunt constante, adică, sunt clonală în natură. De asemenea, se referă la leucemie mieloidă cronică, pentru care marker specific este cromozom Philadelphia. In studiul markerilor de suprafață a limfocitelor B în imunoglobuline leucemie limfocitară cronică uniformității detectate în fiecare caz. Toate acestea sugereaza ca nu aceste leucemii tumori multiple primare, și tumori care provin dintr-o singură celulă anormală, de exemplu, au o origine clonală. In plus, tumora leucemică, care este strâns legat de sistemul hematopoietic, metastazează rapid. Acest lucru duce la insuficiență sistemică a organelor interne.
Multe legi de proces leucemice, manifestări clinice, în special curent, sensibilitatea la terapia sunt derivate din teoria de progresie a tumorii. Prima poziție de progresie a tumorii au fost formulate de L. Foulds (1949), pe baza studiului tumorilor mamare la soareci. Conceptul de progresie a tumorii a creat un sistem armonios, ceea ce explică multe aspecte ale patogeneza procesului de leucemie. Mult credit pentru acest AI Vorobyov (1979), care a formulat regulile de bază de progresie a tumorii de leucemie. Noi le prezentăm mai jos.

1. Cea mai importantă caracteristică este progresia inhibării leucemiei germenilor normale hematopoieză, uneori toate, uneori, selectiv - sau granulocite sau trombocite sau celule roșii din sânge, dar în primul rând, în ordinea care au dezvoltat leucemie.
2. O caracteristică integrantă a progresiei leucemie este o schimbare de celule diferențiate care alcătuiesc tumora, imperioasă. Toate leucemie cu frecvență variabilă sunt două etape: monoklonovuyu (benigne) și policlonali (maligne).
3. Proprietatea comună a celulelor blastice în crizele de leucemie acută și putere este pierderea bruscă sau treptată a specificității enzimei: celulele devin morfologic și cytochemically nondifferentiable ca aparținând unui anumit număr de hematopoietic.
4. Un pas logic in dezvoltarea de leucemie acută este de a schimba forma nucleul si citoplasma celulelor blastice: explozii krugloyadernye cu explozii citoplasmă alternative înguste de formă neregulată, cu creșterea în zona nucleului și tsitoplazmy- adesea aceste modificări sunt asociate cu boala recurente.
5. Deoarece progresia celulelor de leucemie dobândi capacitatea de a crește organisme în afara gemotsitopoeza: proliferează în celulele tumorale apar la nivelul pielii, rinichii, meningele, etc. La leucemie acută curent lung și criza explozie, acest fenomen devine aproape obligatorie și conduce la perturbarea functiilor normale ale corpului ... Metastaza la țesuturi și organe este un nou progres pas are loc in mod independent. Astfel, infiltrarea meningelui cu leucemie limfoblastică acută reprezintă o etapă mai devreme de infiltrare testiculelor, iar acesta din urmă - o etapă mai devreme decât infiltrarea pielii sau rinichi.
6. In ziua de azi progresia terapia citostatică reflecta un abrupt sau o retragere treptată din tumora sub controlul efectelor citostaticelor (complexele specifice: chimice, radiații, hormonali).
7. Procesul de creștere se caracterizează prin eliberarea celulelor blastice în sânge (de multe ori ele sunt absente in diagnosticul de leucemie sau la recurență), trecerea de la aleucemică la tabloul sanguin leucemică.

Cunoașterea legilor de bază de progresie a tumorii de leucemie doctor oferă informații valoroase și ajută să navigați caracteristicile bolii în fiecare copil. Fiecare etapă de progresie - o etapă calitativ nouă a procesului patologic, care necesită în primul rând schimbarea tactica terapeutice. Cazurile de eficiență aparentă scăzută de tratament pentru leucemie acută, însoțită hyperskeocytosis: semn activ Hematologie indica stadiul final de progresie. Neuroleukemia apariția simptomelor sau infiltrate pielea cu dinamica pozitivă a principalelor simptome klinikogematologicheskih, nu este un motiv pentru a schimba prognoza pesimistă și medicamente citotoxice. Schimbarea imaginii arată doar apariția unor noi focare izolate din meninge sau pielea, fiecare dintre care necesită tratament proprie pe fundalul terapiei deja.
Defectul principal al tuturor tipurilor de leucemie este o diferențiere celulară încălcare (maturarea) și proliferarea (creștere). Studiul cineticii de celule in leucemie a fost făcută posibilă prin metoda autoradiografie. Utilizarea radionuclizi - 3H-timidinei precursoare ADN și 8H-uridină conținând predominant ARN - rezolvă mai multe probleme tsitopatogeneza leucemii. Timp de mulți ani în hematologie dominată de ideea de înmulțire fără a celulelor anormale imature. Acum, această teorie este revizuită.
Este dovedit faptul că în leucemia acută masa celulelor tumorale nu este uniformă în potența lor proliferative. Populația leucemice este împărțită în două grupe: proliferante și neproliferative în prezent un bazin de celule tumorale. Proliferante pool, și anume celule în ciclul mitotic și capabil de divizare, este o parte nesemnificativă a populațiilor leucemice - 6-10%. Cea mai mare parte este reprezentată de celulele leucemie, care sunt în afara ciclului mitotic în faza de „repaus» Go nu este în măsură să împartă. Prin urmare, proliferarea celulelor neîngrădită nu apare în leucemia acută. O caracteristică importantă a celulelor tumorale latente sunt alungire substanțială a vieții, comparativ cu celulele normale, precum și posibilitatea unei eliberare necontrolată a fazei „restul“ în ciclul mitotic, care este un factor în menținerea procesului patologic (M. Andreeff, 1986). Vorbind despre declinul general al capacității de proliferare a tuturor populațiilor leucemice, se pune întrebarea: cum să explice leziuni tisulare sistemice, care este principalul simptom clinic de leucemie acută? Calculele matematice au arătat că destul de celulele care se divid patologice, din care în termen de 3-4 luni. 40 prin diviziuni succesive a format o masă tumorală de aproximativ 1 kg (10¹² celule), acest lucru dă întreaga imagine clinică a fazei desfășurate de leucemie acută (S. G. Craddok, 1962).
În literatura modernă, pe baza unor studii cinetice formulate în mod ipotetic teoria patogeneza mecanismelor de dezvoltare a leucemiei acute (GI Kozinets, 1973- LG Kovalev, 1975- AI Vorobyov, Vladimir 1975- EB 1975). Factorii Leucemie etiologici conduc la formarea unei celule tumorale, care și-a pierdut capacitatea de a se diferenția, dar va păstra capacitatea de proliferare. În stadiul inițial al bolii se produce multiplicare clona leucemică și acumularea celulelor patologice, care in cele din urma se manifesta tabloul clinic. masă semnificativă a celulelor tumorale are ca rezultat formarea de reducere a proliferării acestora. gemotsitopoeza Simultan de frânare normală. În acest caz, există atât simplu deplasare hemocyte sănătoase tumori leucemice și inhibarea inhibitorilor umorale. Creșterea masei celulelor leucemice îmbunătățește în continuare inhibarea gemotsitopoeza normale a feedback-ului.
Studii clinice în leucemia mieloidă cronică a demonstrat că activitatea proliferativă a celulelor nu este uniform și variază în funcție de stadiul bolii. Într-o etapă calmă tulburările proliferative nu este observată, apare cu aceeași intensitate ca și normală. In timpul crizei blastice a leucemiei mieloide cronice, activitatea proliferativă a scăzut, asemănătoare celor în leucemia acută.
Studii autoradiografice Sinteza și transportul ARN-ului in leucemie au identificat, de asemenea, o serie de caracteristici. Este cunoscut faptul că toate tipurile majore de ARN sintetizate în nucleu în formă de precursori macromoleculare. Apoi, în timpul coacerii majoritatea moleculei este clivat și numai o parte informativa a unei molecule de ARN este transferată în citoplasmă. Astfel, atunci când primește informația genetică de transfer camion ARN din matrița de ADN din nucleu în citoplasmă celulelor la site-urile de sinteza proteinelor. Prin acest mecanism, controlul este exercitat asupra punerii în aplicare a programelor de celule genetice, adică asupra proliferării și diferențierii. În prezent, sa dovedit că în timpul leucemii acute si cronice suprimat transportul de ARN din nucleu în citoplasmă. Poate că, această inhibare este unul dintre mecanismele care explica încălcarea de maturare a celulelor tumorale. Mai mult decât atât celulele de date încălcare mai pronunțată în leucemie acută decât în ​​leucemia mieloidă cronică și leucemie limfocitară cronică.
În această secțiune, nu vom da o clasificare detaliată a leucemiilor precum și copilăria de toate tipurile de leucemie cronica gasit doar leucemie mieloidă. Clasificarea leucemie acută vor fi prezentate în secțiunea corespunzătoare.