Detalii despre nitrometiluree - nitrometiluree

nitrometiluree - Nitrozomethylurea.
Sinonime: methylnitrosourea, HMM.
Nitrozoalkilmocheviny, care aparține unei clase de nitrometiluree sunt derivați de uree. Ele conțin substituenți de la unul sau doi atomi de azot și o grupare nitrozo la una dintre ele. în ultimii ani, interesul pentru acești compuși se datorează faptului că ei sunt capabili de a penetra bariera sânge-creier, activ împotriva unui număr de tumori solide, nu există rezistență încrucișată cu agenți de alchilare convenționali și, de asemenea, au diferente in mecanismele moleculare de acțiune.
Nitrometiluree (NMU) se referă la o nitrozoalkilmochevinam monosubstituită, structura chimică este N-nitrozo-N-metiluree.
O trăsătură distinctivă a HMM, precum și alți compuși ai acestui grup constă în faptul că, împreună cu palpator al acțiunii și au un proprietăți carbamoylating.
NMM - refractar compus cristalin alb-crem culoare, instabil termic - se descompune la topire. Central gruparea HMM este nitrozați rest uree care, în ciuda unei anumite polaritate și capacitatea de a forma legături de hidrogen, suficient pentru a furniza hidrofile o solubilitate în apă. De aceea, HMM este slab solubil în apă (2%), puțin solubil în alcool, solubil în acetonă, dimetilsulfoxid și dimetilformamidă. Acest compus reactiv, dar instabil. Soluțiile apoase sunt instabile și NMM - medicament reținută acolo, fără a se descompune numai 20-30 min.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. HMM toxicitate depinde de metoda de administrare. Pentru administrarea intravenoasă și intraperitoneală a medicamentului este mai toxic decât subcutanat și oral.
Efectul cumulat este exprimat în mod clar mai ales la intraperitoneal și injectarea intravenoasă a medicamentului (indicele de acumulare este egal cu 100%) și într-o măsură mai mică - în subcutanat și perorală când efectul toxic este aproape complet reversibilă (indicele de acumulare este de 25%).
Efectele secundare HMM constă în principal în suprimarea hematopoiezei, gradul de care depinde, de asemenea, de doză și de metoda de administrare la animale. Caracterizat de toxicitate la nivelul măduvei osoase întârziată, din cauza circulației duratei de droguri în sânge a produselor de degradare. După administrarea orală de zece ori NMM doză subletală la animale cu simptome de intoxicație dezvoltă leucopeniei grubokoy, reticulocitopenie trombotsite- și, în același timp, în aplazie medulară observate toți germenii hematopoieză. sunt detectate modificări atrofice în splină, timus, testiculelor. Pe fondul distrofiei supresie hematopoietic, greutatea corporală este redusă cu 15-20%. Atunci când este administrat în doze mai mici, medicamentul este mai bine tolerat, opresiune de sânge, inclusiv țesutul limfoid este reversibilă.
Medicamentul are un efect iritant local și în contact cu pielea soluția 0,3-0,7% poate provoca inflamații și, uneori, necroză tisulară.
HMM are un spectru larg de activitate antitumorală împotriva tumorilor maligne de origine diferită și structura morfologică (transplantable, spontane și induse de agenți cancerigeni sau virusuri). Sensibile la droguri sa dovedit a fi prima generație de tumori mamare spontane de linii de șoareci vysokorakovyh - A și SPP.
HMM are un efect pronunțat antileucemică - speranța de viață a animalelor cu leucemie după chimioterapie crește cu 50-100%.
O trăsătură distinctivă a HMM este eficacitatea considerabila in tumorile cerebrale. Acesta se gaseste in modele de tumori si virusurile neurogliale induse de DMBA și intracerebral inoculată multiform șobolani glioblastomul. Durata de viață a animalelor a crescut cu 40% activitatea h medicament este de asemenea detectat cu inocularea intracerebrală leucemiei L-1210 Sarcom-180 si Ehrlich cancer Guerin carcinom. Durata de viață a animalelor atunci când HMM administrată este crescută cu 50, 32, 46 și respectiv 45%. O astfel de specificitate și HMM tropism pentru tumorile intracerebrale datorită proprietăților farmacologice sale fizico-chimice și. LMW foarte solubil în lipide, care asigură transportul rapid aceasta prin membrana celulară și, cel mai important, prin bariera hematoencefalică.
Efectul terapiei depinde nu numai de doza, ci și pe schema și modul de aplicare. Medicamentul este la fel de activ în moduri diverse administrare parenterală, adică, calea de administrare nu afectează în mod semnificativ eficiența. O mare selectivitate a HMM. indicele chimioterapeutic de 3-16. HMM activitate a fost mai pronunțată în timpul primelor etape de administrare, dar se reține în etapele ulterioare de dezvoltare a tumorii
Deși medicamentul, împreună cu proprietăți carbamoylating și prezintă o acțiune alchilant, nu are rezistență încrucișată la compuși agenți antineoplazici și alte clase de alchilare de tip, care permite folosirea unui HMM cu alte medicamente.
Mecanismul de acțiune. Una dintre modalitățile de bază de implementare a activității HMM anti-tumoral este efectul asupra sintezei, structurii și funcției acizilor nucleici. Există o vedere că activă HMM de sus curent nu este molecula, iar produsele sale de transformare. În condiții fiziologice hmm ușor scindate pentru a forma ioni metilkarbonievyh care intră în reacția de alchilare este reacționat cu centrele nucleofile ale ADN-ului, ARN-ul și proteinele. In procesul de preparare de divizare izocianati, de asemenea, formate carbamoylating proteine, lipide. Este combinația de proprietăți alchilant și carbamoylating HMM determină un efect antitumoral mare. La doze terapeutice daune HMM mașină de traducere și transcriere în celulele tumorale. Inhibarea sintezei ADN-ului asociat cu ADN polimerază carbamoilare și alte enzime repararea ADN-ului și, de asemenea, pentru a deteriora șablonul ADN.
Studiind legarea cinetică de HMM C marcată la gruparea metil, cu Biomacromolecules și structurile subcelulare radioactivitate detectate în fracțiuni de animale ADN cu tumori ale ficatului si in tesutul hepatom. După 4 ore după dozare ARNr citoplasmatică și ficat ARNt metilat de 2 ori mai intense decât hepatom ARN corespunzător. Radioactivitatea fracțiunii nucleare a ficatului și ARN hepatoma este aproximativ aceeași, deși a relevat diferențe semnificative în fracțiuni individuale de metilare ARN nuclear. Mai mult, am detectat diferențe caracteristice în metilare nu numai ARN, dar, de asemenea, ADN, proteine ​​si lipide de celule normale și tumorale. În condiții marcate de activitate antitumorala HMM conduce la o inhibare profundă în celulele tumorale de sinteza macromoleculară la. ușoară inhibarea sintezei ADN-ului și absența unor schimbări semnificative în sinteza de ARN și proteine ​​din organe de animale.
Având mutageni exprimate HMM în animale și celule umane provoacă un număr semnificativ de aberații cromozomiale. Sub influența HMM în celulele măduvei osoase și numărul de metafaze aberante a crescut semnificativ in celulele tumorale. Cu toate acestea, apariția unor astfel de metafaze în celulele normale și tumorale, iar dispariția lor nu au coincis în timp. În măduva osoasă aspect primul vârf metafaze aberante observate în decurs de 2-4 ore după administrarea intravenoasă, și în celulele tumorale. - 12 numai prin a doua oră, o creștere considerabilă a numărului de celule cu rearanjamente cromozomiale observate în măduva osoasă după 24-28 ore și tumora - după 54 de ore.
Diferențele sunt identificate și rata de scădere a numărului de aberații cromozomiale: în măduva osoasă la a 3-a zi a nivelului lor redus până la atingerea criteriilor (5%), în timp ce numărul de tumora metafaze deteriorat ajunge 20-30%. Dovadă sunt diferențele calitative de cromozomi. Atunci când sunt expuse la un HMM în cromozomii de măduvă osoasă fără translocație și apar discontinuități și lacune în principal reale sau unitate gepy. Aceiași cromozomi de celule tumorale marcate formarea preferențială translocații (80- 90%), ceea ce indică o deteriorare mai profundă, deoarece translocații cromozomiale sunt pagubele cele mai persistente în procesul anafaza diviziunii celulare, în special dacă mai mulți cromozomi implicați în translocație. O schimbare în genetice perturbațiile aparat cauzează în mitotic ciclului și proliferarea celulară cinetica, in cele din urma determina sensibilitatea tumorii la rezultatul de droguri si de tratament. Astfel, celulele tumorale după aberații cromozomiale apar și persistă mai mult decât în ​​măduva osoasă. Scăderea numărului de metafaze deteriorate în măduva osoasă are loc înainte ca celulele tumorale.
Efectul asupra fazei HMM ciclului celular se manifestă în principal în pasajul decelerarea celulelor S. faze a relevat diferențe semnificative în HMM acțiune pentru inițierea sintezei ADN-ului și sinteza ADN în celulele care au intrat într-o fază de S. Sa constatat că inițierea sintezei ADN - un proces destul de stabil, care este încetinită doar temporar nefuncțională sub influența medicamentului, în timp ce în toate celulele sunt in faza S, există o inhibare semnificativă a sintezei ADN-ului. Rata și gradul de scădere a sintezei ADN-ului se corelează cu sensibilitatea tumorii la HMM. Astfel, in celulele tumorale ale glandelor mamare ale animalelor este reducerea rapidă și profundă și recuperare foarte lentă a sintezei ADN-ului. Aceste tumori sunt extrem de sensibile la droguri. Întrucât, în celule de leucemie, L-1210, moderat sensibile la droguri, sinteza ADN-ului este inhibat de încet și ușor, iar recuperarea lui începe mai devreme și are ca rezultat acumularea de celule în interfazei mai târziu.
NMU incetineste trecerea celulelor tumorale faza G2. Celulele în particular sunt extrem de sensibile la droguri în faza de creștere staționară. Activitatea citotoxică a exponatelor de droguri predominant împotriva celulelor în „repaus“ (faza Go), care poate fi unul dintre factorii care determină activitatea sa este relativ lent în creștere tumori solide cu. pool proliferativă scăzută, care sunt, de obicei rezistente la chimioterapie, dar în caracteristicile sale cytokinetyc similare cu tumori umane.
NMM se referă la o fază și tsiklonespetsifichnym compuși toxici pentru celule în „repaus“ - faza Go, și pentru celulele proliferante (G1-S și G2). Exponatele droguri sinergie în utilizarea combinată cu citostaticele naturale diferite - compuși anketiruyuschimi, anti-metaboliți, antibiotice, și poate indica faptul că produsele de reacție ale medicamentului - metil izocianat - nu numai prejudiciul link-urile vitale ale metabolismului celulelor tumorale, dar, de asemenea, împiedica recuperarea daunelor cauzate de în macromolecule alte medicamente.
Farmacocinetica și metabolizarea. proprietate caracteristică Nitrozoalkilmocheviny, inclusiv MMOs clearance-ul lor rapidă din sânge și acumularea în diferite organe (de obicei sub formă de metaboliți). dezintegrare rapidă în organism, datorită reactivității ridicate de droguri și a produselor sale de biotransformare. După 4 minute după administrarea intraperitoneală a sângelui NMU marcată șobolanilor sănătoși este determinat doar 50% din medicament administrat, iar după 15 min numai urme detectate. La șoareci 5 minute după administrarea etichetat NMU 85% din radiomarker găsește în plasmă și 3,6% în ficat, cu un timp de înjumătățire de 25 de minute și 12 minute, respectiv.
Imediat după absorbția produselor din sânge biotransformare radioactive >4C-HMM distribuite autorităților. 15 min după administrarea intravenoasă a medicamentului este determinată de cea mai mare cantitate in ficat si creier, este ceva mai mic - în mușchi și zona pancreatice endocrine. Nivelurile scăzute de radioactivitate detectat în țesutul adipos, rinichi și măduvă osoasă. acumularea rapidă și substanțială a metaboliților P-NMM notat în lichidul cerebrospinal: după 2 ore după administrarea concentrația este de 95% în ceea ce privește concentrația plasmatică. In celulele normale, radioactivitatea ficatului scade rapid - determinat după 19 ore 54% și în țesutul hepatom radioactivitate crește treptat și după 48 de ore de la 117% în raport cu nivelul de radioactivitate, determinată după 1 oră după administrarea NMU marcat. În splină, radioactivitatea scade rapid.
Odată cu introducerea LMW marcat printr-un grad ridicat de metilare a proteinelor și lipidelor, care poate indica droguri capacitatea de a deteriora membranele celulare și citoplasmă.
Cel mai important în farmacocinetica HMM este că radioactivitatea detectabil după administrarea P NMM-ADN, ARN, proteine ​​și lipide ale ficatului și splinei și a scăzut rapid, în timp ce în toate celulele fracțiuni hepatom, cu excepția crește radioactivitate lipidelor.
Studiul farmacocinetic în fracțiuni subcelulare a arătat că, după 1 h radiolabeling HMM în nucleu și citoplasmă celulelor hepatoma este identică, dar în fracțiunea mitocondrii - lizozomi conținea aproximativ 7% din radioactivitatea administrată. Celulele de conținut maxim ficat sănătos radiomarker găsite în citoplasmă (47%) și la o fracțiune din mitocondrie - lizozomi (36%), în timp ce în miez, este de doar 20% din cea mai mare cantitate de agent de radiomarcare este concentrata in proteine ​​si lipide, mai puțin - ARN și cel mai mic - în ADN-ul. Aceste date sugereaza ca NMU interfera semnificativ cu funcția mitocondriilor. Investigarea farmacocineticii HMM marcată la gruparea carbonil (CO-HMM), a aratat ca medicamentul poate fi nu numai proteinele alchilate dar macromoleculă karbamoilirovat, enzime, lipide, afectând astfel prepararea membranei celulare. carbamoilare intensiv de proteine ​​gasite in toate organele, în special în țesuturile hepatom. acumularea selectivă a HMM nu este marcat, cu toate că medicamentul este în ele mai mult in celulele tumorale decat in celulele normale.
Astfel, după administrarea la șoareci cu hepatom-22 HMM marcat la metil și carbonil grupe, și există un carbamoilare rapid de metilare macromoleculelor celulele tumorale si normale. Celulele ficatului și splinei, înainte de celule hepatom sunt eliberate din macromolecule ARN deteriorate, proteine ​​si lipide si rapid reparate prin deteriorarea ADN-ului. daune cauzate Irreversible HMM asociată cu formarea corpului de izocianați care inhibă procesele de reparare în celule și, aparent, este definit ca efectele terapeutice și toxice.
In celulele normale, tumora este expus la transformări metabolice NMU. Inițial, oksimetildiazoniya formarea și izocianat. Această reacție este catalizată de ionii OH. Apoi, de la oksimetildiazoniya format în timpul metildiazoniya ionizare de ioni, care este convertit în forma tautomeră mai stabil - diazometan sau se descompune în ioni metilkarbonievy și azot.
Indicații de utilizare a medicamentului. Activitatea antitumoral mare a LMW validate în clinică. Medicamentul este recomandat pentru limfosarcoamele și boala Hodgkin, non-forme diferențiate de cancer pulmonar, precum și în combinație cu alte substanțe antiblastici - cu melanom pielii diseminate. Există dovezi privind eficacitatea HMM pentru tumorile cerebrale maligne.
Ca urmare a tratamentului îmbunătățește starea pacienților, a scăzut dimensiunea tumorii, uneori ajungând la remisie doi ani. Medicamentul a fost eficace la pacienții rezistenți la alte citostaticelor, precum și diferite scheme de chimioterapie.
In formele generalizate ale bolii Hodgkin cu ajutorul HMM poate realiza răspunsul clinic obiectiv la 75% dintre pacienți timp de până la 1 an.
Introducere HMM cu cancer pulmonar cu celule mici, frecvent duce la regresia nu numai tumori primare, ci și noduri metastatice, variind astfel durata de remisie observată la mai mult de 50% dintre pacienți. Cele mai bune rezultate pot fi atinse atunci când sunt combinate HMM cu ciclofosfamidă și metotrexat.
Cu succesul poate fi utilizat HMM cu vincristină și dactinomicină cu melanom metastatic - este posibil chiar și în remisie completă timp de până la 3-6 ani. Monoterapia HMM la acești pacienți nu are nici un efect.
Dozare și Administrarea. Medicamentul se administrează intravenos strict alternativ în diferite vene. Doza optimă HMM zilnică este de 6-8 mg / kg corp (300-400 mg). Medicamentul este administrat pacienților de 8-10 ori, intervalele dintre injecții de 2-3 zile. curelor repetate de tratament se efectuează în 4-5 săptămâni.
Efect secundar. Efectele toxice pot să apară la pacienții imediat după injectarea NMU. Ele se manifestă prin greață și vărsături (uneori destul de intense și prelungite), diaree. Adesea, există sânge opresiune ca leucopenie, trombocitopenie, și eozinofilie. După administrarea intravenoasă repetată poate să apară flebita, pigmentarea pielii vas aval și obliterare chiar vene. În cazul în care produsul intră în necroza -vozmozhen pielii, și în contact cu pielea - dermatita de contact.
Contraindicații. Epuizarea severă, intoxicație pronunțată, leucopenie și trombocitopenie, hepatice severe și boli de rinichi.
Formularul de eliberare și de stocare. Nitrometiluree produs în flacoane sterile conținând 0,3 și 0,4 g (300 și 400 kg) de substanță uscată. Medicamentul trebuie păstrat la o temperatură nu mai mare de 4 ° C, în locul întunecat în lista A.
Medicamentul a fost dezvoltat și fabricat în Rusia.