Detalii despre clorambucil - hlorbutin

hlorbutin - Chlorbutinum.
Sinonime: Leykeran, clorambucil, Ambochlorin, Amboclorin, S.V.1348, clorambucil, Chlorambucilum, Chloraminophene, Echloril, Ecloril, Lenykoran, Leukeran, Leukoran, Limpholysin, Linfolysin, Lingolysin, NSC-3088.
apkiliruyuschim Hlorbutin se referă la compuși ai grupului de muștar aromatic. Prin proprietățile chimice cloroetilamină aromatic cuplată direct aril-azot au bazicitate foarte mici, și nu este capabil să formeze săruri stabile. Hidroliza și interacțiunea lor cu tiosulfat de sodiu apar foarte lent. Cu toate că acești compuși datorită acțiunii compușilor ciclici stabilitate fenilului nucleul elektronaktseptornogo trebuie să fie redus, dar cation etilenimmonievy ciclică formată când hidroliza. Rata de formare a acesteia depinde de proprietățile donor-acceptor de substituenti de inel aromatic, și gradul de substituție a atomului de azot.
Mustard este acid fenilbutiric derivat clorambucil care conține un atom cu două grupe cloretilamino. Structura chimică este u1p-Di- (2-cloretil) aminofenil] -butiric.
Este o pulbere albă sau roz sau crem alb cristalin, cu un miros slab, ușor solubil în alcool, cloroform și eter, aproape insolubil în apă. În practica medicală, se utilizează sub formă de tablete.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Hlorbutin - toxicitate medie de droguri. Datorită solubilității reduse în solvenți fiziologici în clinică experimentală și se administrează pe cale orală.
Administrarea repetată a animalelor sănătoase clorambucil în IPoA este, în principal opresiune de sânge. După administrarea de 10 mg / kg timp de 6 zile, soareci dezvoltat leucopeniei cu inhibarea preferențială a lymphopoiesis. Conținutul total de celule albe din sânge a scăzut la 15-50% din datele originale. normalizarea completă a imaginii albe din sânge apare de obicei în termen de 2-3,5 săptămâni, numărul de granulocite este restaurat, de obicei, timp de 6-8 zile, iar numărul de limfocite -. 12-24 minute pe zi.
In experimentul hlorbutin a demonstrat o activitate antitumorală semnificativă, în special împotriva tumorilor de origine ale țesutului conjunctiv.
Multiple (15 zile) administrarea intraperitoneală zilnică la șobolani în medicamentul DMT, în unele cazuri, cauza resorbția completă de sarcom-45 pentru a forma o cicatrice țesutului conjunctiv. În același timp, timp de 2 luni. nu există nici o reapariție.
Prin proprietăți farmacologice cloral aromatice ins kilam difera de fapt alifatic că chiar și în doze mari nu prezintă acțiune colinergică. Acest lucru este valabil și pentru clorambucil. Motivul este că, după introducerea clorambucil, ca și celelalte hloralkilaminov aromatice datorită mai slab bazicitatea azotului în organism este formarea foarte lentă a ciclic etilenimmonievogo ion structural apropiat de colină.
Cu toate că inhibarea sângelui este una dintre proprietățile caracteristice ale medicamentului, dar nu este atât de pronunțată ca în preparate alifatice (embihin, novembihin).
Hlorbutin determină anumite modificări ale sistemului endocrin. MTD doză unică și mai multe doze mai mici de droguri conduce la o creștere semnificativă a secreției de corticosteron, nivelul maxim al hormonului observat după 24 de ore. O astfel de creștere rapidă a activității hormonale, cu toate acestea, caracterul intermitent și instabil și dobândește faze. În a treia zi, secreția hormonului la normal ,, 5 zile naștere din nou, dar nu la fel de brusc, pe 7-a zi din nou redusă la valorile de fond, și timp de 10-15 minute, o dată pe un vârf ridica activitatea glucocorticoidă suprarenale. greutate adrenal la aceasta, de asemenea, crește. Deși timp de 2 săptămâni. domină corticosteron activitate crescută, însă după administrarea ACTH asupra secreției hormonului de vârf de fond este redus.
Sensibile la droguri a fost și tiroidian. Studiul dinamic sugereaza ca activitatea sa funcțională de 10-15 zile este foarte mare, cu dezvoltarea de semne de epuizare si fibroza stromale.
Anumite modificări cauzează hlorbutin în activitatea fagocitară a elementelor celulare joacă un rol important în reacțiile de apărare a organismului. În primele două zile după o singură injecție MTD în indexul fagocitare și activitatea fagocitară a leucocitelor neutrofilice, de obicei, în creștere, și apoi, pornind de la 3 la a 10-a zi, scade treptat. Numai după 2 săptămâni. acești indicatori sunt normalizate. Asociere între indicatori activitatea glucocorticoidă adrenală și activitatea fagocitară a granulocitelor neutrofile: creștere maximă în activitatea fagocitară a neutrofilelor coincide cu, creșterea maximă a secreției de corticosteron.
Hlorbutin, de asemenea, duce la o schimbare a proprietăților imunologice, reduce puii titrului geterogemagglyutinina.
La doze terapeutice, medicamentul determină o serie de modificări în procesele metabolice ale animalelor care prezintă un efect semnificativ asupra acesteia metabolismul proteinelor, grăsimi, carbohidrați și procese redox. modificări biochimice se manifestă în reducerea activității anhidrazei carbonice, catalază, transcetolază, pseudocolinesterază, proteazele soderzhant de sânge și de acid ascorbic în ficat. Activitatea fosfatazei, acidul rezidual de azot și piruvic în sânge crește, însă activitatea transaminazei rămâne în intervalul normal.
Mecanismul de acțiune. Mecanismul de acțiune clorambucil biologice în general, similar cu cel al altor preparate alkilirukmtsih. De droguri afectează cele două sisteme vitale principale ale celulei tumorale - si aparatura sinteza ADN-ului mitocondrial, adică, încalcă energia celulară. În activitatea mitotic mai deteriorat în celulele tumorale (o scădere de 48-70% până în ziua 6 până la dispariția completă a sfârșitul cursului) și într-o măsură mai mică - în țesuturile hematopoietice: în celulele din seria granulocitara - 45% limfă noduri - 66% în splină - 70%, în celulele eritroide - 36%
Farmacocinetica și metabolizarea. Atunci când sunt ingerate de droguri este expus la transformări metabolice. In fluxul sanguin se leaga de proteinele plasmatice, în principal de albumină și cel puțin y-globulină și hemoglobină, formând un complex, care este susținut printr-o legătură necovalentă. Formarea acestui complex de proteine ​​cauzat de adsorbția caracterului hidrofob. Se crede că proteinele nu cresc numai acumularea, dar, de asemenea, să întârzie hidroliza medicamentului în celulele tumorale. Ca majoritatea agenți de alchilare, hlorbutin penetrează membrana celulelor, difuzând pasiv. Este stabilit că unul dintre produsele de metabolism este clorambucil bis N- (dihidroxietil) Acid -fenilmaslyanaya. Ca și droguri metaboliți sunt, de asemenea, alocate monooksiproizvodnye și acid fenilacetic.
In organism medicamentul este detectat timp de 8 ore. Omogenizatele diverselor țesuturi și organe este absorbit în mod diferit. Proliferative celule activ, splina, testicul și șobolanii tumorale concentrația cloroetilamină grupelor reactive de obicei scăzute și în organele cu funcții de barieră (ficat, rinichi), conținutul lor este destul de mare. In timpul primelor 15 minute, serul detectat 77,9% în omogenate hepatice - 10,5% medicament activ, și după 30 minute - în conținutul serul sanguin al acestor grupe se reduce la 25-30%.
Există diferențe substanțiale în natura distribuției clorambucil în organe și țesuturi, atât în ​​ceea ce privește concentrația medicamentului și detectarea acesteia de durata. Atât în ​​sănătoși și la animale cu tumori prin injectarea intraperitoneală a cea mai mare concentrație a medicamentului detectat în serul sanguin, cel mai mic - în mușchii scheletici și splina. Atrage atenția ca un conținut scăzut de medicament în țesutul tumoral. concentrație maximă Hlorbutin atinsă în organe timp de 1 oră, după care conținutul său scade treptat. Cu condiția unui medicament în cantități foarte mici, în principal în urină, timp de 12-16 ore, cu cea mai mare parte (80%) este eliminată în primele 6 ore, deși derivată doar 0,9% și 1,8% medicament (la șobolani tumori și în sănătoși, respectiv).  
Atrage atenția asupra faptului că la animalele cu tumori eliminate doar 50% din cantitatea de șobolani sănătoși eliberat de droguri. Acest lucru aparent indică faptul că prezența tumorii în țesuturile corporale ale gradului de chlorambucil mai mari decât în ​​mod normal, și, eventual, țesut tumoral în sine în mare parte lianți de legare.
Date similare au fost obținute în clinică. Valoarea principală a alchilanți grupe de medicament este excretat in urina pacientilor timp de 6 ore, iar eliminarea lor completă are loc timp de 24 de ore, cu toate acestea, cantitatea lor relativă a fost mai mare (până la 29%).
Distribuția în clorambucil corpul marcat cu 3H, în general, similară distribuției determinat prin utilizarea y- (4-nitrobenzil) piridină (ca grupări de alchilare), deși există unele diferențe. La șobolani cu Yoshida sarcom (forma ascita) din radioactivitate maximă în majoritatea organelor, cu excepția rinichiului detectat de 1 oră după administrarea medicamentului.
Pe zi cu ieșire urină este oarecum mai puțin de preparare și a metaboliților marcați - până la 60% din activitatea injectată.
Diferențe semnificative în legarea țesutului Yoshida Sarcom sensibile si rezistente 3H clorambucil. Ca și în primele 6 ore și după 24 de ore nivelul de radioactivitate în țesutul tumoral variantă sensibilă a fost de 1,5-2 ori mai mare decât în ​​varianta țesut stabil. Acest model este stocat în analiza distribuției radioactivitate „din tricot cu fracțiuni de ADN, ARN și proteine.
Indicații de utilizare a medicamentului. În legătură cu ușurința de utilizare pentru hlorbutin tratamentul pe termen lung utilizate pe scara larga in practica oncologie pentru tratamentul formelor leucemice de leucemie limfatică cronică, boala Hodgkin, limfom malign, boala Brill-Simmersa si alte limfoame. îmbunătățire obiectiv poate fi atins, de asemenea, in cancerul ovarian, cancerul de sân, cancerul testicular si sarcomul Kaposi. Remisiuni sunt de lungimi diferite, uneori până la 1 an.
Un rezultat deosebit de bun al tratamentului observate în leucemie limfocitară cronică. În această categorie de pacienți pot realiza remisie clinică completă de până la 6 luni. și aproape 50% din cazuri. Odata cu scaderea ganglionilor limfatici, a ficatului și a splinei și scăderea numărului de limfocite marcate creștere a numărului de leucocite neutrofilice și îmbunătățirea roșii din sânge. Cel mai bun efect terapeutic a fost atins atunci când boala Brill-Simmersa.
Efectul terapeutic al medicamentului este exprimat cu chlamydia mai slabă decât alții după compuși alkipiruyuschih aplicare și se dezvoltă mai târziu sroyut (2-3 săptămâni). De la începutul chimioterapiei. Cu toate acestea, inhibarea de sânge, nu este mai puțin și mai puțin, și refacerea tabloului sanguin apare, de obicei, într-un timp mai scurt. Când limfosarcoamele și retikulosarkome remiterile sunt de obicei scurte.
Dozare și Administrarea. Hlorbutin, administrat oral, sub formă de tablete care conțin 2 mg și 5 mg de preparat. Doza zilnică de 0,2-0,3 mg / kg (5,10 mg per pacient). Cea mai mare doză unică și zilnică pentru adulți 0,015 g (15 mg). Cursul de tratament durează de obicei 3-6 săptămâni. Rubrica doză este de 300-600 mg. Prin reducerea, ca urmare a tratamentului limfocitelor sanguine la 20-109 / L - 25-10 / l pacient este transferat la terapia de întreținere, atribuindu 2-5 mg de medicament la fiecare două zile sau de 1-2 ori pe saptamana. În cazul în care nici un efect timp de 3-4 săptămâni. hlorbutin anula și prescrie tratamentul cu un alt medicament.
Efect secundar. Hlorbutin în doze terapeutice se desfășoară cea mai mare parte în minge bună. În timpul tratamentului de droguri pe termen lung poate fi o întârziată și granulotsito- trombocitopenie moderată și anemie. Greață și vărsături sunt rareori observate. Uneori există durere epigastrică, dermatită, tulburări hepatice sau ale ciclului menstrual.
Contraindicații. Nu este recomandat pentru utilizare hlorbutin cu boli severe ale tractului digestiv, imediat după tratamentul cu alte medicamente citotoxice si radioterapie, cu leucopenie severă, trombocitopenie și anemie, precum și în timpul sarcinii.
Formularul de eliberare și de stocare. Hlorbutin disponibil sub formă de tablete care conțin 0,002 și 0,005 g (2 și 5 mg) de medicament într-un pachet de 100 de tablete. Hlorbutin depozitate în borcane bine închise într-un loc uscat, rece și întuneric în lista B.
În piața occidentală este fabricat de «Wellcome» (Anglia), iar în țările CSI - Rusia, exportate din Monaco și Suedia.

Tratamentul complicațiilor și otrăviri. A se vedea. Novembihin.