Detalii despre metotrexat - MTX

Video: Metotrexat injecție subcutanată

Video: Utilizarea de metotrexat în artrita reumatoidă

metotrexat - Methotrexatlim.   
Sinonime: Ametopterin, Abifrexate, Amethopterin, Antifolan, Fotexs Methopterine, Metotrexat, Methylaminopterinum, Mexate, MTX, NSC-74® R-9985, Trexan.

Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Metotrexatul apartine unui numar de droguri destul de toxice. Dozele mari provoacă diverse slăbiciune generală a animalelor, pierderea poftei de mâncare, slăbiciune, dispepsie, stomatită, sânge opresiune, pierdere în greutate, cașexia. La animale moarte prezintă modificări degenerative ale mucoasei intestinale, hipoplazie semnificativă a măduvei osoase și atrofia tesutului limfoid.
După aplicarea repetată a medicamentului are un efect cumulativ clar care crește cu o alungire de terapie.
Activitatea citotoxică a metotrexatului se găsește în multe modele de leucemie și tumori la animale, precum și cultivarea unui medicament a unor microbi.
Una dintre cele mai caracteristice efecte secundare ale metotrexatului este o perturbare a organelor sistemului digestiv, care este exprimat în animale vomă, diaree, modificări distructive la nivelul intestinului subțire. Sub influența dozelor toxice la animale apar disfuncții hepatice notabil - reducerea conținutului de proteine ​​și fracțiunile proteice în ser, apare dezechilibrul lor rupt antitoxică, funcția excretor pigmentar încetinește excreția biliară. Parenchimul hepatic a arătat modificări morfologice degenerative. După hepatectomie parțială metotrexat inhibă procesele regenerative în ficatul animalelor. La pacienții în timpul tratamentului cu metotrexat ca modificări individuale apar adesea funcții hepatice, până la dezvoltarea icter.
Metotrexatul, cum ar fi citostaticele, inhiba hematopoieza.
După ce se observă o singură utilizare a medicamentului mielodepressivny pronunțat efect: reducerea bruscă a celulelor mieloide și leucopenie în măduva osoasă, care se manifestă nu numai o diferențiere celulară încălcare - celule progenitoare mieloide, dar, de asemenea, maturarea lor. În acest context, reducerea observată a greutății Coeficienți organelor limfoide (splina, timusul, ganglionii limfatici) epuizarea lor model citologică, reducerea numărului de celule de putere și modificări distructive lymphopoiesis celulă. Ganglionii limfatici și splina numărul redus și dimensiunea foliculilor în limfocite mari apar piknotizirovannye număr nucleu redus de mitoze și celule plasmatice.
După aplicarea metotrexat apar modificări ale rinichiului - animalele diureza rupte, a scăzut clearance-ul, procesele distrofice în mașină și tubilor rinichi glomerulare.
Doze mari și chiar terapeutică la animale cauzează distincte efect imunosupresiv - nivel redus de anticorpi specifici, până la suprimarea completă a răspunsului imun. Inhibarea imunității umorale, în principal ca urmare a încălcării anticorpului fazei de inducție. În același timp, a redus semnificativ fagocitare a celulelor albe din sânge și de apărare al organismului.
De droguri ar putea avea un efect teratogen și anticoagulant (cauza probleme cu coagularea sângelui).
Mecanismul de acțiune. Conform opiniilor actuale, activitatea antitumorală a metotrexatului asociat cu blocarea biosintezei ADN-ului în celulele tumorale, ARN și proteine. Pe calea de biosinteză a acestor componente vitale ale celulelor de metotrexat determină mai multe blocuri metabolice. Unul dintre cele mai importante aspecte ale efectului citotoxic al mecanismului metotrexatul este că, la fel ca alți analogi ai acidului folic, previne transformarea acesteia în derivații ei biologic activi, care joacă un rol important în biosinteza acidului nucleic purinei și timina de novo. Spre deosebire de alte anti-metaboliți,

Video: Negru Ops 03 mai KD Challenge (Beta) - Episodul 3 - DEMOLARE! (BO3 Multiplayer Gameplay)

Efectele biologice ale metotrexatului dependente de doză: doze mici perturba sinteza ADN-ului și ARN-ului și a determina modificări degenerative ale celulelor în faza S a ciclului, și rupe sinteza mare de proteine ​​si determina modificari de celule din faza G1. Metotrexatul privind divizarea celulelor care nu sunt afectate, indicând faptul că fazospetsifichnosti. Clinica a constatat ca limfom cu proliferare rapidă sunt mai sensibile la droguri decât cu creștere lentă.
Farmacocinetica și metabolizarea. După administrarea intravenoasă a dozelor terapeutice de metotrexat șoareci sănătoși dispare rapid din sânge și la fel de repede se acumuleaza in organele. In timpul primelor 2 ore în plasmă și o concentrare semnificativă observată în țesuturile corpului. Cele mai înalte nivele ale medicamentului gasit in ficat si rinichi sunt deja în decurs de 1 oră. In testicul si creier, un medicament este determinat în cantități mici. Creșterea dozei de metotrexat la MTD conduce la o creștere a timpului său de concentrare și de ședere în țesuturile diferitelor organe. În decurs de 24 de ore, concentrații mari gasite in ficat, rinichi, curbele cinetice au un caracter ondulat cu apariția vârfurilor de concentrație. Distribuția medicamentului în sânge, splina, creierul si pulmonare caracterizate printr-o scădere treptată a nivelului în timpul zilei. Nivelul maxim al medicamentului atins în ficat după 30 de minute, iar în rinichi - după 6 ore, dar de data aceasta dispare complet din țesutul hepatic.
După administrarea intraperitoneală a concentrației de medicament în cele mai multe organe și țesuturi, în general, mai mari decât în ​​sânge. Farmacodinamica metotrexat după administrarea intraarterială și intravenoasă nu au fost semnificativ diferite.
La animalele cu tumori reduce timpul pentru a identifica medicamentul și concentrația sa a scăzut în aproape toate organele, inclusiv ficatul și rinichii. O excepție este splina - la nivelul tesatura metotrexat și calendarul de detectare a crește în mod semnificativ. Acumularea de tesut tumoral preferentiala a medicamentului au fost identificate, în același timp, în mod semnificativ încetinit transportul de la celulele tumorale. Drug pătrunde în celula tumorală prin transport activ, dar la concentrații mari - prin difuziune pasivă. In celulele, se leagă în mod specific la DGFK reductaza la saturație, și este prezent în formă liberă. După 3 ore după administrarea de doze mici de echilibru dinamic metotrexat este stabilit, adică, concentrație echivalentă în interiorul și în exteriorul celulei. ieșire inversă de la preparatul de celule este dificil. Permeabilitatea membranelor celulelor tumorale și leucemie la metotrexat este mai mare decât în ​​mod normal, dar în trecut reducerea concentrației este mai rapidă decât în ​​tumoare și leucemie. Medicamentul este excretat în urină și fecale. Urina de ieșire de până la 70% H metotrexat și 27% substanțe de ieșire sunt metaboliți. În fecale, raportul este de 19 și 72% Peste 12-14 ore pentru a reveni la 24%, iar timp de 30 de ore - 90% din medicament, predominant sub formă nemodificată. Numai după administrarea de doze mari de până la 33% este eliberată sub forma unei 7-oksimetotreksata.
Distribuția metotrexat în organele și țesuturile depinde în mare măsură de gradul de sensibilitate pentru a tumorii. Tumora mai sensibile, concentrațiile mai mici și termeni mai scurte de constatare a medicamentului în țesuturile normale.
Aceasta a constatat ca la pacientii cu pana la 20% din metotrexat este proteine ​​serice legate. Scăderea cantității de medicament in faza de sange. Timpul de înjumătățire plasmatică a sângelui său, după injectarea intravenoasă este mai mult de 40 de ore de la ingestia medicamentului este absorbit rapid „și atinge nivelul maxim de sânge la 1,5 ore clearance-ul plasmatic de 80 ml / min și timpul de înjumătățire - .. De la 44 de ore canal alimentar. absorbit 80-88% din metotrexat. După soluție topică 0,5% alcool, 0,2% unguent sau după injectarea intradermică a 0,1 ml dintr-o soluție 0,5% din medicament în sânge nu este detectat. Copii de șase ore după perfuzia intravenoasă a timpului de înjumătățire a metotrexatului este redusă considerabil și mediile 3-6 h- 72 h urină eliberat mai mult de 70% din formulare.
La pacienții adulți cu urină excretat 86-88% din metotrexat, © materii fecale - 1,1-4,6%. La o zi după administrarea intravenoasă sunt de până la 96% și 3,6% dintre metaboliții cu metotrexat, iar după două zile - 59,5% și 40,5% dintre metaboliții de droguri, cum ar fi 7-oksimetotreksat și 4-amino-4-deoxi-10- Acid metilpteroinovaya. După administrarea orală a acelorași produse biotransformare inactive eliberate mai mult - o zi cu eliminarea de urină de 62,6% și 37,4% dintre metaboliții cu metotrexat, iar după două zile - doar 4,3% din formulare și 95,7% din metaboliții. Clinica a constatat că prin administrarea intermitentă a unor doze mari de metotrexat de droguri, leucovorin protejat mai durabil și semnificativ în cantități mari în organism decât cu utilizarea mai frecventa aceasta in doze mici. Acest lucru reduce manifestările toxice. După perfuzia continuă cu doze mari de medicament împotriva unei concentrații ridicate în eliminarea plasmei din sânge are loc în două faze - 2 și timpii de înjumătățire de 10 ore pe zi, după terminarea perfuziei detectate în urină și 50% din doza administrată, în timp ce nivelul maksimalnyy- in urina de peste. mult de 10 de ori mai mare decât conținutul său în plasma sanguină.
excreția renală a medicamentului are loc ca rezultat al filtrării glomerulare și a secreției de tubulii renali. Sa observat că mai intens este excretat în urina pacienților care nu au nici un efect terapeutic.
Cu ajutorul medicamentului, marcat cu tritiu, se arată că în corpul oamenilor și cele mai multe modele animale nu este dezaminat și excretat în mare parte neschimbată. Cu toate acestea, în corpul de iepuri și cobai metotrexatul poate fi convertită în 7- oksimetotreksat (ETM).
10 ore după administrarea de metotrexat și concentrația în plasma HTA din sânge a pacienților identice. Odată cu creșterea concentrațiilor de conținuturi intracelulare de metotrexat HTA, ca și nivelul în plasma sanguină scade. Acest lucru crește dramatic nivelul de pirofosfat 5-fosforibozil- în celulele leucemice, în timp ce activitatea L-sintetaza nu sa modificat semnificativ. Urină și fecale rozătoare metabolit 3 instabile a relevat metotrexat. Miezul este acidul 4-amino-10-metilpteroinovaya. conversia parțială a metotrexatului la șoareci și șobolani organizme- se produce sub acțiunea enzimelor bacteriene intestinale. 44- Amino-1 Acid 0-metilpteroinovaya este mai puțin toxic și mai puțin activ decât metotrexat, astfel încât aceasta cale poate fi considerată ca ea. detoxifiere.
Datorită gradului ridicat de ionizare și lipofilicitate scăzută a medicamentului la 50% legat de proteinele plasmatice, dar, de asemenea, penetrează bariera hematoencefalică -
Indicații de utilizare a medicamentului. Metotrexatul este recomandat pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, mai ales la copii. În leucemie acută la adulți a fost mai puțin eficace. Efectul terapeutic poate fi de asemenea realizată în cancerul de sân, plămân, testicul, rinichi u ureter, penis și vezică, carcinom cu celule scuamoase al capului și gâtului, tumori ale membranei mucoase sinus maxilar
oral, cancerul de esofag și stomac, limfoamele, osteosarcom, sarcomul Ewing, sarcom de țesuturi moi, medulloblastoma la copii. În unele cazuri, obiectivul de remisie observate în tumorile de ovar, ficat, cancerul de col uterin, avium ciuperci, Chlamydia.
Metotrexatul a fost unul dintre cele mai eficiente mijloace de tratament al coriocarcinom uterin. În stadiile incipiente ale bolii și joasă titrului gonadotrofina corionica regresie tumorală completă după chimioterapia poate fi realizat la 90% dintre pacienți. În cazurile avansate de diseminare a procesului este de preferință o combinație de metotrexat cu dactinomicina și rubomycin clorambucil, rezultând regresia completă apare la 70-80% dintre pacienți. Deosebit de valoros este faptul că, după un curs de succes de tratament chorionepithelioma multe femei persistă funcția genitală.
În leucemia acută tratați cu metotrexat, în unele cazuri, duce la o prelungire a vieții a pacienților până la doi ani. Alături are loc remisie clinica si hematologic. Cele mai bune rezultate se obțin atunci când forma tumoare de leucemie acută, în special în asociere cu alte medicamente citostatice. De asemenea, este important ca metotrexatul este singurul medicament utilizat pentru prevenirea leziunilor SNC în leucemia limfoblastică acută.
Metoda de aplicare. Medicamentul se administrează intravenos, intramuscular, oral și intralyumbalno. Copiii care suferă de leucemie acută, metotrexat este de preferat să cedeze. modul său de utilizare depinde de forma bolii, tolerabilitatea si sensibilitatea tumorii la ea.
administrat oral zilnic formulare 2.5-5 sau 10 mg pe zi sau 25 mg. Uneori, se administrează 20-25 mg pe zi timp de 5 zile, fie în aceeași doză de 2 ori pe săptămână. In metotrexat terapie intensiva a da o doză mare - 30-40 mg 1 dată în 5 zile. Atunci când aceste moduri, desigur doza de medicament o medie de 200-300 mg. curelor repetate de tratament sunt de obicei efectuate după 2-4 săptămâni (în funcție de momentul dispariției semnelor de toxicitate).
Recent, în străinătate folosesc cu succes metotrexat protejat antidot leucovorin înaltă și ultra-înaltă doză. În aceste cazuri, timp de 4-24 ore administrat pe cale intravenoasă la 50 la 500 mg / kg (medie 7,52 g / m2) a medicamentului. Pentru a preveni toxicitate renală, timp de 12 ore pentru a produce injecții cu metotrexat overhydration, care a fost continuată timp de o zi după începerea administrării. Medicamentul este administrat atunci când pH-ul urinei ajunge la 7,0 sau mai mare. Dacă pH-ul urinei sub 7,0, bicarbonat de sodiu suplimentar este prescris.
După 2 ore după perfuzii intravenoase cu metotrexat Leucovorin la 15 mg / m2, injecția a fost repetată la fiecare 6 ore (în total 8 administrări). Leucovorin poate fi administrat intramuscular și 15 mg la fiecare
h sau 9 mg la fiecare 6 ore, urmată de a lua-oral la fiecare 6 ore (în total de 4 ori). leucovorin orală expediența. Ca agent de protecție, poate fi utilizat, de asemenea, și carboxipeptidaza enzima timidin.
Efect secundar. În timpul tratamentului cu metotrexat la pacienții pot prezenta tulburări ale organelor digestive. sindromul dispeptic manifestat ca greață, vomă, diaree, stomatită, gastroenterocolitei, se poate produce iritație locală a mucoasei orale, esofagului si intestinelor in curs de dezvoltare gingivită, glosită, esofagita, leziuni ulcerative ale mucoasei intestinale. Medicamentul are o acțiune myelodepressivnym, astfel încât pacienții dezvoltă adesea leucopenie moderată, anemie și trombocitopenie. Uneori, hepatopatie, și utilizarea prelungită a medicamentului poate dezvolta fibroza si chiar ciroza. În prezența pacienților cu hepatită cronică
boli renale poate manifesta neurotoxicitate apariție nefrită și cistită.
Unele sala de bal apar conjunctivita, ocazional - rektity, dermatita, hiperpigmentare cutanată, alopecie. Cazurile de pneumonită alergică. Intratecal observate frecvent neuropatie - crampe, amețeli, dureri de cap, tulburări trofice.
Multe tulburări apar reversibile și după prelungirea intervalului dintre doze sau reducerea dozei de metotrexat sunt nici o terapie suplimentară.
Metotrexatul agent de protecție este leucovorin. Prin urmare, în cazurile severe de supradozaj de droguri pacient ar trebui să intre imediat 3-6 g leucovorin. În același timp, nu este recomandat pentru leucovorin și metotrexat.
Contraindicații. Sarcina, ficat si boli de rinichi, inhibarea hematopoezei măduvei osoase. La rate ridicate ale ureei și creatininei, chiar si doze mici de metotrexat poate provoca intoxicație severă.
Formularul de eliberare și de stocare. Pentru administrare orală, comprimate cu eliberare Metotrexat, tablete filmate, fiecare conținând 0,0023 g (2,3 mg) preparata- în multipli de 30 tablete. Pentru injecție emise fiolă 0,005 g (3 mg). Soluțiile au fost preparate imediat înainte de administrare.
Compoziția este stocată într-un loc uscat, întuneric, la o temperatură scăzută (+5 .. +10 ° C) pentru lista BA
Eliberați de droguri corporații transnaționale „Pharmacia și Upjohn“ Compania «Lederie» (SUA) - principalul furnizor, Rusia și Ucraina. Exportatorii sunt, de asemenea, Republica Cehă, Belgia, Austria, Franța, Lituania, Finlanda, Suedia, India.