Farmorubicin

Farmorubicin - Pharmorubicinum.
Sinonime: 4-Epi ADM, 4-epi-adriamicină, 4-epi DK, 4-epi-doxorubicina, epirubicina, 4'-e-DH 4&rsquo - Epiadriamycin, 4`-Epiadriamycinum, Fpidoxorubicin, 4`-Epidn>xombicin, 4`-epi-Doxorubicm, epirubicin, IMI-28, Pharmorubicin-.
Farmorubicin - antitumoral antibiotic antraciclină. Acesta este un analog structural al Adriamycin, dar diferă în epimerizarea grupării hidroxil la bază 4-lea aminozahar atomi de carbon. In Farmorubicin grupe OH sunt locația ecuatoriale, în timp ce adriamicin - axial.
O ușoară schimbare în grupul stereochimiei gidrokislnoy pharmorubicin într-o anumită măsură, determină proprietățile biologice specifice, nu numai cu activitate antiblastic respect, dar caracteristicile toxicologice și tolerabilitate bună. Această modificare structurală a făcut ajustări în farmacocinetica și metabolismul.
Farmorubicin sintetizat și dezvoltat de cercetătorii italieni.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Pentru caracteristicile toxicologice pharmorubicin semnificativ mai puțin toxice decât adriamicina, atât în ​​termeni de toxicitate totală și cronică, și - mai ales cardiotoxicitatea. Parametrii de toxicitate acută nu sunt aceleași în diferite animale. Cel mai sensibil la câine de droguri.
In experiment, este cu 25% mai puțin toxic decât adriamicina. In experimentele in vitro pe soareci au fost celule cardiace de cultura pharmorubicin nu se schimbă frecvența cardiacă, la concentrații de 50 de ori mai mare decât concentrația de adriamicină, care reduce cu 50% frecvența bătăilor inimii. Absența unui astfel de cardiotoxicitate severă în Farmorubicin fost confirmată prin studii ale stării funcționale a activității cardiace la diverse specii de animale și studii histologice în E. O posibila cauza grade diferite de cardiotoxicitate ambele antibiotice recunoscute diferentele in proprietatile cinetice ale plasmelor „sânge și țesuturi, precum și impactul inegal pharmorubicin adriamicină și metabolismul intracelular de calciu.
In experimentul pharmorubicin a demonstrat o activitate antitumorală ridicată împotriva unui spectru larg de tumori solide transplantabile și ascita, precum și diferite tipuri de leucemii. Efectul de bun este, de asemenea, obținut pe unele modele de tumori umane in șoareci atimici împletește: cancer de sân, carcinom pulmonar cu celule mici, cancerul de prostată, cancerul ovarian, melanomul. Pe spectrul de activitate și gradul de Farmorubicin acțiune antitumorală la doze echivalente în cele mai multe cazuri similare cu adriamicină, iar activitatea sa a fost chiar mai mare în unele studii. Un indice ridicat de medicament chimioterapeutic oferă o oportunitate de a crește activitatea prin creșterea dozei, care este, de-a lungul toxicitate mai scăzută în general, în special cardiotoxicitate, și o mai bună tolerabilitate arătat beneficii semnificative Farmorubicin înainte de adriamicină.
Foarte important, pharmorubicin nu are o rezistență încrucișată cu compuși alkopiruyuschimi.
Perturbarea hematopoieza la animale exprimate scădere moderată ușoară și de obicei se manifestă în numărul de leucocite din sânge. Reducerea de trombocite este nesemnificativ este rară și de obicei - până la sfârșitul cursului tratamentului. Deși în prezent nu există informații detaliate cu privire la impactul Farmorubicin asupra organelor de reproducere, a proprietăților sale teratogene și embriotoxice, dar rezultatele studiilor experimentale indică faptul că medicamentul poate afecta viabilitatea fetală. Odată cu introducerea de animale cu doze mari pe termen lung, el prezintă proprietăți mutagene și cancerigene.
Mecanismul de acțiune este asociat în principal cu capacitatea pharmorubicin de a intra în contact cu ADN-ul. În manifestările biologice generale, inclusiv activitatea de preparare și antitumorală importanței atașate la cele trei mecanisme principale. În primul rând, după administrarea în corpul pharmorubicin capabil să se intercalează în ADN-ul. Introducerea structurii ADN-ului, la rândul său, nu numai că împiedică sinteza ADN-ului, dar, de asemenea, ARN, inhibând astfel toate funcțiile lor.
Un alt mecanism propus este în pharmorubicin ca răspuns direct cu membranele celulare ale diferitelor țesuturi și organe, inclusiv tumori. O modificare a suprafeței structurii celulelor tumorale poate conduce la modificări în structura lor antigenice, prin care celulele tumorale pot fi recunoscute mai ușor și să fie atacat mecanismele imunologice de protecție.
Este recunoscut, de asemenea, că, în răspuns la interacțiunea pharmorubicin membranei celulare pot sa apara cu radicalii liberi, rezultând antibiotic poate fi transformat într-unul dintre acești radicali.
Studiile efectuate in culturi de celule au prezentat penetrarea rapidă a antibioticului în celulă, localizarea preferențială în nucleu și le-a cauzat inhibarea sintezei acidului nucleic și diviziunea celulară mitotică.
Farmacocinetica și metabolizarea. In ciuda similitudinii Farmorubicin structurii chimice și adriamicină, există diferențe semnificative și farmacocinetica lor.
Folosind metoda cromatografiei lichide de înaltă presiune cu detecție fluorometrică, care permite să se estimeze în mod fiabil nivelurile de medicament nemodificat și metaboliți în plasmă, care arată că curbele purificarea plasmei din sânge și pharmorubicin dispariție din fluxul sanguin după administrarea intravenoasă sunt treheksponentnymi variind curba descendentă cu Faza de eliminare foarte rapidă precum și o întârziere de fază finală de eliminare lentă alungite cauzate de droguri în organe și țesuturi după uyuschim scădere treptată a concentrației sale. Sa dovedit faptul că timpul de înjumătățire mediu Farmorubicin din fluxul sanguin și nivelul în plasmă de mai jos,. decât cea a adriamicinei. Distribuția în organe și țesuturi ale corpului, atât droguri, în general, similare calitativ, dar cantitativ pharmorubicin concentrației în organe, cum ar fi inima, splina, rinichi și ficat sunt în general mai mici decât cea a adriamicinei.
La pharmorubicin mai scurt decât adriamicina, timp de înjumătățire (30 ore - 43 ore și pharmorubicin - Adriamycin) și clearance-ul plasmatic mai mare -1400 mg / m (880 mg / min pentru adriamicina).
Practic eliminarea Farmorubicin are loc prin conducte pechenochnozhelchnye. La 72 de ore după injectarea animalelor este detectată în bilă peste 40% din doza administrată, în timp ce doar 10% din urină.
Există diferențe semnificative în ceea ce Farmorubicin biotransformare. Sa constatat că produsele metabolismului său, secretat în urină, constau dintr-un număr mare de conjugați de acid 4-glucuronic. Această conjugare nu a fost niciodată observată în Adriamycin. Se crede că acesta este furnizat grupări OH epimerizare la a 4-bază aminozahar atomi de carbon. Acest model metabolic este in concordanta cu un Farmorubicin eliminare mai rapidă și mai mici toxicitate decât adriamicina.
Produsul principal al metabolismului său este conținutul de 13-OH-derivat care corespunde concentrației plasmatice a medicamentului nemodificat și este la un nivel scăzut. Acest metabolit este considerat important în manifestarea activității biologice a medicamentului. Se sugerează că, în metabolismul Farmorubicin pancreasului implicate.
Ratele ridicate ale clearance-ului plasmatic sugerează că eliminarea lentă a antibioticului datorită metabolizării extensive de tesut. Medicamentul nu trece prin bariera hemato-encefalică.
Indicații. O gamă largă de activități Farmorubicin antiblastic detectată în clinică. Este recunoscut faptul că efectul terapeutic al acestui antibiotic la pacienți, în general, echivalent cu activitatea adriamicină ca frecvență care apar remisii și în durata acestora.
Medicamentul este recomandat pentru cancerul de sân, ovar, plămân, limfoamelor non-Hodgkin, si in chimioterapie combinatie - cancer de stomac, ficat, pancreas, tumori nivelul capului și gâtului, și sarcom de țesuturi moi. Există un punct de vedere că efectul pharmorubicin mai mare in cancerul de san decat la adriamicină.
Există dovezi de manifestare a acțiunii antitumorală în carcinomul de colon și melanomul malign. Durata medie de remisie până la 1 an, ceea ce este semnificativ mai mare decât tratamentul remisiuni adriamitsinom- sunt adesea pline. În același timp, a crescut în mod semnificativ speranța medie de viață a pacienților.
Farmorubicin eficiente în diferite scheme de chimioterapie, precum si in asociere cu radioterapia.
Dozare și Administrarea. Pharmorubicin administrat numai intravenos. Atunci când administrarea orală a medicamentului nu este aktiven- nu poate fi administrat intramuscular, și intratecal. Recommended administrate prin injecții intravenoase de ser fiziologic și se clătește venă această soluție după terminarea injectării de antibiotic pentru a evita contactul cu medicamentul sub piele (flebita poate dezvolta până la necroză).
Pharmorubicin dizolvat în clorură de sodiu izotonică sau soluție în apă sterilă pentru injecție, la rata de 1 ml de soluție finală nu
2 mg de medicament, adică până la 10 mg de formulare de pulbere liofilizată s-a adăugat 5 ml de solvent, și până la 50 mg - 25 ml de solvent. Flaconul a fost apoi agitat puternic, până la dizolvarea completă a antibioticului. Soluția preparată este stabilă la temperatura camerei, într-un loc întunecos, timp de 24 de ore, iar în timpul depozitării la frigider - Dizolvați antibiotic necesar cu atenție pentru a evita obținerea pe piele și membranele mucoase 48 de ore..
În cazul folosirii pharmorubicin cu alte medicamente antineoplazice nu sunt recomandate pentru a le amesteca în aceeași seringă. De asemenea, trebuie amestecat cu antibiotic heparina, deoarece acestea sunt incompatibile chimic și precipită pot cădea la anumite concentrații.
Modul de utilizare clinică 2 administrarea intravenoasă: 3 zile consecutive la 30 mg / m2 (50 mg) sau o dată la 90 mg / m2 (150 mg). Ciclul se repetă la fiecare 3-4 săptămâni pentru un curs de tratament -. Cel puțin 3-4 cicluri. Doza nu trebuie să depășească poziția 500-550 mg / m2.
Efect secundar. Practic antibiotic tolerat în mod satisfăcător, fără efecte toxice semnificative.
În timpul tratamentului Farmorubicin observate cel mai frecvent încălcări ale sângelui ca leucopenie, alopecie, greață și vărsături. Uneori există hepatotoxicitate, rar - stomatita, diaree, anemie, pirexie, toksikodermiya. Cu toate acestea, spre deosebire de pharmorubicin adriamicină mai puțin și într-o mai mică măsură, inhibă hematopoieză, mai puțin kardiotoksichen determină modificări mai puțin pronunțate la nivelul tractului digestiv.
Alopecia este de obicei reversibilă, apare în 60-70% din sala de bal. Mucozită pot să apară la 5-10 zile după începerea tratamentului și apar ca leziuni, uneori cu zone dureroase erodate pe marginile limbii și zona sublinguală. De multe ori există o leucopeniei tranzitorie, cel mai mic număr de leucocite observate între 10 și 14 zile, cu performanțe de restaurare după 3 săptămâni.
Cardiotoxicitatea este rară și de obicei ușoară. Cardiomiopatia care apar în timpul tratamentului cu antibiotice in doze mari, fără a pune în pericol. Acesta este asociat cu o reducere a QRS complexe de tensiune, creșterea intervalului sistolic și fracțiunile ventriculare scad emisiile. Astfel de modificări ECG ca aplatizarea sau inversarea undei T, scăderea segmentului ST și apariția aritmiilor au fost tranzitorii și reversibile și nu servesc întotdeauna ca indicatori pentru încetarea tratamentului. tulburări cardiace poate să apară de mai multe săptămâni după întreruperea tratamentului. Prin urmare, de dorit repetate de monitorizare ECG.
În timpul chimioterapiei Farmorubicin posibilă colorarea roșu urină. toxicitate de droguri Moderat sever permite tratamentul ambulatoriu.
Contraindicații. Medicamentul este contraindicat la pacienții cu mielosupresie semnificativ induse de tratamentul anterior cu alte medicamente antiblastice, inclusiv antibiotice antracicline sau radioterapie.
Nu este recomandat pentru pacienții cu droguri transferate anterior sau cardiopatie disponibile, cu tulburări severe în activitatea funcțională a ficatului și a rinichilor, precum și femeile însărcinate.
Formularul de eliberare și de stocare. Pharmorubicin clorhidrat este disponibil sub formă de pulbere liofilizată. Fiola conține 10 sau 50 mg de medicament, însoțite cu o fiolă cu solvent.
Antibioticul este produs și exportat de „Farmitalia“ (Italia), compania «Torrent» (India), o corporație multinațională „Pharmacia și Upjohn.“