Detalii despre rubomycin clorhidrat - clorhidrat de rubomycin

Rubomycin clorhidrat - Rubomycini hydrochloridum.
Sinonime: daunomicină, daunorubicina, Rubidomitsin, Cerubidin, Cerobidine, Daunoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, daunomicina, daunorubicina, Daunorubicinum, daunorubicina hydrochlorid, NSC-82151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hydrochlorid, Rubomycinum.
Rubomicin - antibiotic produs de microorganism Streptomyces coeruleorubidus. Conform proprietăților indicatoare, se referă la antracicline și este antibiotic pigmentat. Reprezintă glicozida clorhidrat care constă dintr-un aglicon, cromofor care este insolubil în apă anthracyclinones. Rubomicin identic cu daunomicinului rubidomitsinu antibiotice franceză și italiană. Acesta are o activitate biologică ridicată. Pacienții aplică clorhidrat rubomycin. Această pulbere cristalină sau masă poroasă de culoare roșie. Medicamentul este higroscopic, solubil în apă și alcool.
Proprietățile farmacologice și efectele terapeutice. Într-un experiment pe diferite modele de tumori transplantabile și rubomicin leucemii posedă antitumoral și efectul antileucemică care a fost confirmat în clinică. medicament antimitotic are o activitate ridicată și un efect mutagen.
Pentru caracteristici toxice și farmacologice ale unui antibiotic nu este foarte diferit de alte antracicline. În primul rând, are o selectivitate scăzută. Toxicitatea medicamentului depinde în mare măsură de calea de administrare în organism - montat cel mai mare toxicitate după metoda de administrare intraperitoneală.
Rubomicin a pronunțat proprietăți cumulative. Toxicitatea majoră a medicamentului în perioada inițială este supresia hematopoiezei, și la o dată ulterioară - o încălcare a activității cardiace.
rubomycin repetate administrate la doze terapeutice la animale în leucopenia sângele periferic apar de obicei din cauza descrește în mare măsură numărul de granulocite, trombocitopenie și reticulocitopenia. Pe fondul granulocitoză apare de obicei limfocitoza relativă. Uneori, câteva celule roșii din sânge scade. Odată cu creșterea dozelor de aceste schimbări sunt reflecție de acțiune mai distincte și mai pronunțată mielotoxică de droguri. In doze toxice de antibiotice pot provoca hipoplazia măduvei osoase din cauza unei încălcări a activității proliferative și inhibarea in primul rand sa impartind cel mai intens populatie de celule - hematopoieza eritroide. Celulele sanguine sunt detectate la aceleași modificări distructive și în celule de măduvă osoasă - aberații cromozomiale, indicând faptul că rubomycin acțiune mutagenă.
Ficatul este foarte sensibil la rubomycin. Chiar și după administrarea de doze mari de medicament la ficat nu s-au schimbat în mod semnificativ, bilirubinei și transaminază în ser a rămas în limite fiziologice. Chiar înainte de moartea animalelor crește conținutul de uree. In doze foarte toxice (DL50 și LD100) a influențat rubomycin în celulele hepatice reducerea conținutului de glicogen, distrofie musculară, necroză, reducerea observată în activitatea enzimelor redox. Aceste efecte toxice sunt reversibile. Deși rubomicin nu are nici o hepatotoxicitate pronunțat, în același timp, în timpul chimioterapiei ar trebui să ia în considerare starea ficatului, deoarece biotransformare a antibioticului se realizează în principal în microzomi hepatici de celule, iar separarea acesteia are loc în principal în bilă.
Medicamentul nu are nici un efect nefrotoxic. La doze terapeutice, nu are nici un efect toxic asupra volumului de urină, dar are ca rezultat o schimbare de natriuresis ondulat. Numai o doză toxică (LD50) a preparatului provoca tulburări hemodinamice și modificări degenerative și distrofice în celule de rinichi, crește diureza.
Sub influența antibioticelor la animale pot să apară tulburări reversibile ale sistemului digestiv. Ca o singură administrare în LD5o rubomycin și MPD și direcția găsi la doze terapeutice, conduce la dezvoltarea de modificări distructive și degenerative epiteliale, structuri glandulare și nervoase ale limbajului și în special a stomacului, intestinului subtire si mari asociate cu afectarea mucus-fermentoobrazuyuschey si functiile absorbanți ale organelor. Aceasta, aparent, este baza sindromului dispeptic, care se dezvolta la pacientii in timpul tratamentului rubomycin.
Rubomycin marca este efectul toxic asupra inimii. Deja în cauze rezistente la doze tolerate de droguri modificări distructive și distrofice în miocardul animalelor înregistrate pe ECG. S-a sugerat că efectele cardiotoxice asociate cu modificări în reglarea metabolismului intracelular și procesele myocardiocytes depreciate, producția de energie și aprovizionarea cu energie. Gradul de modificări cardiace apar este un mod clar dependentă de doză. Experimentul arată că antibiotic reduce rata maximă de creștere a fazei în creștere a potențialului de acțiune, ceea ce duce la încetinirea excitației în miocard ventriculelor și violării activității contractile. De asemenea, caracteristica de comunicare labilization grupurile glicozidice și discontinuitatea sale la recuperarea enzimă și intrarea inhibării ritmonezavisimogo a ionilor de calciu într-o celulă prin mecanismul metabolismului calciului.
efect semnificativ asupra tensiunii arteriale și a respirației, precum și a mușchilor netezi și antibiotice autonom nu are un sistem nervos.
Uneori, sub influența medicamentului poate fi schimbul variat de oligoelemente. Se arată că după aplicarea medicamentului în jumătate din doza letală redusă nichel, zinc, cupru, molibden, mangan. Astfel, a inhibat activitatea enzimelor, cum ar fi catalaza, anhidraza carbonică, ceruloplasmina, fosfataza alcalină și altele. Aceste modificări sunt reversibile și instabile. După utilizarea unor doze toxice mari rubomycin remarcat crescut-suprarenale steroizi funcție, creșterea și descreșterea formelor libere legate Forme de proteine ​​hormoni. Se crede că baza schimbărilor observate în ficat, este activarea medulosuprarenalei.
Rubomicin a fost imunosupresor foarte activ, cu toate că și-a exprimat limfotropic ușor. In organele limfoide, antibiotice în doze mari provoacă nu numai o reducere a compoziției celulare, dar, de asemenea, o serie de modificări distructive în kariotsitah. Astfel, a suprimat activitatea în principal funcțională a limfocitelor B, reduse sau complet blocat activitatea celulelor T supresoare, în timp ce activitatea helper limfocitelor T substanțial neschimbate. Ca urmare, eliminarea inegală a limfocitelor imunocompetente în termeni precoce după injectarea splina, timusul și ganglionii are loc îmbogățirea relativă a celulelor T. Dezorganizarea structurală în aceste organe exprimată funcțional în răspunsul imun, care se manifestă inhibarea sintezei de anticorpi și celule formatoare de anticorpi (AFC), inhibarea imunității transplantului. Se crede că rubomicin acționează în principal pe precursorii de repaus ASC. Mai mult decât atât, întârzie răspunsul imun primar și secundar. Identificat anumite acțiuni imunosupresoare specific fiecărei specii a medicamentului. El suprimă puternic immunogenez la șoareci și șobolani, dar nu inhibă producerea de anticorpi la iepuri și cobai.
Dozele mari de antibiotice au tsitotoksncheskoe efect asupra sistemului monocit-macrofag. Conținutul celulelor mononucleare circulante, în principal mature celule sanguine monocitare este redus, intensitatea se reduce fagocitoza. Această schimbare în sistemul imunitar este dependentă în mare măsură de doza și după încetarea administrării sale restaurate rapid.
Mecanismul de acțiune. Efectul principal rubomycin acțiuni asociate cu suprimarea sintezei acizilor nucleici. La diferite obiecte biologice acest antibiotic care inhibă selectiv până la oprire completă, sinteza ADN-ului, în timp ce sinteza ARN continuă cu viteza normală, apoi la fel de rapid și semnificativ întârzie încorporarea precursorilor marcați în ADN și ARN. În care sinteza proteinelor (de fapt, nu este rupt sau modificări neesențial. Aceste efecte sunt atribuite faptului că medicamentul care intră în interacțiune cu acizi nucleici, formează complecși cu ADN cat si ARN ribozomal. Interesant, complexele sunt formate atât cu ADN-ul nativ și denaturată . preparatul este capabil să formeze un singur pauze și ADN dublu catenar și reticulare ADN - proteine.
Se crede că inhibarea ADN-ului și sinteza ARN în celulele tumorale sub acțiunea rubomycin legătură cu încălcarea în replicarea și transcrierea unei activități șablon ADN în ADN polimeraza și ADN-dependentă ARN polimerazei, datorită formării de complecși cu sisteme de ADN. Când vâscozitatea soluțiilor ADN și temperatura de topire este semnificativ crescută. Medicamentul se leaga de nucleotide purinice, nucleozide și baze, dar aproape nu reacționează cu pirimidine. Modificări în proprietățile fizico-chimice ale ADN-ului asupra rubomycin de legare indică faptul că complexele sunt formate prin intercalarea unui cromofor între perechile de baze adiacente ale ADN-ului. Stabilizarea complexului format un rol important este jucat de gruparea amino a restului de zahăr. Antibiotici celulele tumorale sensibile se acumuleaza destul de repede, în timp ce rezistența la un număr de tumori asociate cu o scădere semnificativă a concentrației sale intracelulare.
Mecanismul de activitate antiblastic droguri acordă importanță endocrine factori, în special, activarea medulosuprarenalei, regleaza activitatea enzimelor in metabolismul energetic. Rolul important jucat de interacțiunea cu membrane și radical liber de tip semiquinone.
Farmacocinetica și metabolizarea. este digidrorubomitsin (daunomitsinol) produsul principal rubomycin transformare biologică în organismul animalelor și oamenilor. Antibioticul aproape complet convertit la daunomitsinol. Catalizatorul transformărilor metabolice protrudes aldoketoreduktaza citoplasmatică. 13- digidrorubomitsin este un metabolit activ destul format într-un timp scurt, afinitatea pentru ADN-ul nu este schimbat. Redox procesează rubomycin biotransformare însoțită de formarea intermediară a radicalilor liberi. EPR spectroscopie relevat formarea complexelor hem fier nitrozilici de sânge.
După introducerea de antibiotic MTD circulă în sângele animalelor timp de 30 min. rubomycin Treptat concentrare scade sânge și după 1 oră nu a fost detectabil. Medicamentul este absorbit rapid de țesuturi ale diferitelor organe de animale - în ficat, rinichi și miocard, se determină în 2-3 ore, iar in splina si plamani - la 5 ore sau mai mult. Cea mai mare concentrație în organele rubomycin observate după 30 de minute, și mai mult din ea este concentrată în splină, plămâni, ficat, mai mic - în miocard și rinichii.
Organitele celulare droguri este inegal distribuită - partea principală este concentrată în nucleu. Se arată că după administrarea intraperitoneală la șobolani H rubomycin S0-65% la radioactivitatea totală a conturilor hepatice pentru nuclee de celule, 25% - la o fractiune din mitocondrie si numai 0,5% -on fracțiune microsomală.
După aplicarea rubomycin la doze apropiate terapeutic, circulă în sânge câteva minute, cu o creștere a dozei este determinat în sânge în decurs de 30 de minute. Cu condiția antibiotic predominant în secreția biliară - pe zi, în mod normal, de ieșire până la 10% din doza administrată, în timp ce în urină în decurs de 1-2 ore ML alocat doar 0,5%. O astfel de ușoară excreție a substanței active datorată, probabil, faptul că o mare parte din acesta este fixat în țesuturi.
La pacienții cu cancer, o scădere a concentrației sanguine a medicamentului este bifazică, cu un timp de înjumătățire de 35-45 minute și până la 55 de ore. În plus, plasma detectată în principal daunorubicinol metabolit, a cărei perioadă de înjumătățire este de 26,7 ore. Eliminarea antibiotic din organism are loc pe zile în principal, în forma daunorubicinol. Urina este alocată pentru prima zi de 7,5%, iar pentru o săptămână - 13,7% din formulare.
Indicații de utilizare a medicamentului. Rubomicin - una dintre preparatele cele mai active care prezintă un efect terapeutic în diferite variante de leucemie acută (limfoblastice, mieloide și inter-regională) cu coriocarcinom uterin, limfosarcom și retikulosarkome, precum si unele tumori solide la copii (neuroblastom, tumora Wilms, rabdomiosarcomul) - eficace leucemie mieloidă cronică. Cele mai bune rezultate se obțin atunci când medicamentul în diferite scheme de chimioterapie, precum și în asociere cu radioterapia. Capacitatea de a afecta atât antibiotici elementele celulare limfoblastice și mieloblastice este deosebit de valoros.

Efectul la pacienții cu leucemie acută apare de obicei foarte repede. După mai multe injecții de droguri există o reducere semnificativă și rapidă a numărului de celule blastice în formele de sânge și măduva osoasă. Reducerea numărului total de leucocite continuă timp de 2 săptămâni. după încheierea tratamentului.
Atunci când sunt combinate cu rubomycin vincristină și la copiii cu leucemie limfoblastică acută, care nu au primit chimioterapie, remisie completă poate fi obținută în 94-98% din cazuri, iar în medicamente antiblastice tratați anterior - în 70%. Un procent ridicat (87%) remisii complete observate la pacienții cu leucemie acută mieloidă.
Se obțin rezultate bune la tratarea pacientilor rubomycin uterului horionepitelioma (atât locale, cât și forme diseminate). absorbție completă sau reducerea semnificativă a tumorii si metastazelor la plamani si vagin observate la mai mult de 50% dintre pacienți. Sub influența tratamentul pacienților cu limfei rubomycin retikulosarkome si imbunatatit starea generala de sanatate, a redus umflarea ganglionilor limfatici.
Dozare și Administrarea. De obicei rubomicin administrată intravenos. În administrarea subcutanată și intramusculară a format dureros infiltrează posibilă necroză. Rubomicin administrat în mai multe moduri:
Modul ciclu standard. Medicamentul este administrat zilnic pentru adulți la rata de 30-60 mg / m 3 zile consecutive sau la 20-40 mg / m2 (0.6-1 mg / kg) zilnic timp de 5 zile consecutiv. Doza totală curs - 15 mg / kg. Ruptura dintre cicluri de 7-15 zile.
Modul intermitent. Antibiotic într-o doză de 30-60 mg / m2 administrată la fiecare 1
7 zile (la o rată de 500 mg). Ocazional, un medicament este administrat o dată o singură doză ridicată - adică 180 mg / vr (4,2-5 mg / kg). Administrarea repetată a produs nu mai devreme de 1 luna. după restaurarea sângelui periferic.
Modul fracționară-extins. Rubomicin administrată zilnic la o doză totală de 300-500 mg. Tratamentul necesită monitorizarea formării sângelui.
Sub rezultatele tratamentului favorabile, tolerabilitate buna si absenta complicatiilor realizate de obicei cicluri repetate.
Contraindicații. Medicamentul nu trebuie utilizat în stadiile terminale ale bolii, cu o epuizare bruscă a pacientului, leucopenie și trombocitopenie, leziuni cardiace organice.
efecte secundare. Rubomycin efect secundar caracteristic este inhibarea hematopoiezei, care se manifestă leucopenia pronunțat (granulocitopenie), trombocitopenie și rar - anemie. sindromul dispeptic (greață, vărsături, anorexie) moderat exprimate, ocazional diaree și stomatită apar. Când o supradoză de droguri (doza totală de peste 550 mg / m2), se poate observa fenomenul cardiotoxicitatea. La pacienții apar dureri în piept, tahicardie, modificări ECG, scăderea tensiunii arteriale, dezvoltarea miocardita. Uneori pot exista reacții alergice cum ar fi erupții cutanate și umflături. Ocazional observat cistita, alopecie. La nivel local posibil flebita, și în contact cu medicamentul sub piele - focarele dureroase de inflamație și chiar necroza țesuturilor. Complicațiile pot fi întârziate.
Formularul de eliberare și de stocare. Medicamentul este produs în sticle de
02 g (20 mg) și 0,04 g (40 mg) a fost convertit la clorhidrat rubomycin chimic pură. A se păstra într-un loc uscat, întunecos și rece pe lista A.
Medicamentul este produs și exportat în Rusia, SUA, Franța și Suedia.