Corticosteroizii - lupus eritematos sistemic, scleroza sistemică, poliartrita reumatoidă

glucocorticoizi
Mecanismele fundamentale de acțiune ale glucocorticoizilor asupra celulei este reglarea transcripției genei. Receptorii glucocorticoid aparțin familiei de receptori steroizi, dintre care activarea dependentă de ligand conduce la o dimerizare ulterioară și legarea la ADN. Interacțiunea complexului complexului hormon receptor pentru elementul corespunzător al unei gene țintă prevede un regulament pozitiv sau negativ al transcripției genelor. Astfel de gene capabile de a interacționa cu celulele sisteme expresia genelor reglatoare ale sistemului imunitar la multe niveluri.
Efectele comune ale glucocorticoizilor sunt supresia activității neutrofilelor și monocitelor și capacitatea de a induce limfopenie. Limfocitele B sunt mai rezistente la efectele glucocorticoizilor tsitopenichesky decât limfocitele T. Printre subpopulații de T limfocitelor CD4 T-limfocite (celule helper) sunt mai sensibile la glucocorticoizi decât limfocitele T CD8 (supresoare). indusă de glucocorticoid limfopenie este caracterul torny tranzitiv, este asociat cu redistribuirea limfocitelor care circula in maduva osoasa, o-nu liza celulelor. Efectele glucocorticoizilor sunt unul dintre mecanismele de depresie a imunității celulare, inclusiv citotoxice și reacțiile de răspuns proliferative și stau la baza utilizării lor ca citostaticele cu un număr de stări, inclusiv transplantul de organe și țesuturi pentru suprimarea reacțiilor de respingere.
In timp ce limfocitele B sunt mai rezistente la glucocorticoizi, administrarea de doze mari de metilprednisolon duce la o scădere a concentrației de imunoglobuline în decurs de 2-4 săptămâni de tratament, aparent datorită amplificării inițiale a catabolismului imunoglobuline și suprimarea ulterioară a sintezei acestora. În același timp, la pacientii cu glucocorticoizi comuni imunodeficiență variabilă inhibă activitatea supresive a limfocitelor și astfel a redus nivelul de noglobulinov immuno.
Un alt aspect important al activității glucocorticoid - Inhibarea expresiei și activitatea funcțională a receptorilor Fc și mononucleare SOC celule fagocitare ale sistemului reticuloendotelial. Acest lucru ajută în parte pentru a explica eficacitatea glucocorticoizilor în citopenie autoimună. Pe fondul hipersplenism în aceste condiții a fost în creștere de activitate funcțională Ig receptorilor Fc, ceea ce conduce la o creștere a elementelor de legătură celulare cu distrugerea lor ulterioară și clearance-ul din patul circulator.
În același timp, în prezența gamma-interferon, glucocorticoizii intensifica expresia și activitatea funcțională in vivo și in vitro, așa cum sa demonstrat prin examinarea pacienților cu lupus eritematos sistemic tratate doze foarte mari de metilprednisolon. Acest lucru poate fi de o importanță considerabilă, ca în lupus eritematos sistemic există o scădere a nivelului de interferon seruri de pacienți și încearcă să utilizeze preparate de interferon în tratamentul acestei boli.
In studiul mecanismelor moleculare ale activității glucocorticoizi, accentul cercetătorilor în ultimii ani sa concentrat pe determinarea influenței lor asupra sistemului de citokine, sinteza, care este baza de reglementare a sistemului imunitar și dezvoltarea inflamației. Este stabilit că glucocorticoizii sunt capabili de a inhiba transcrierea genei și traducerea unor citokine proinflamatorii „“ - interleukina 1, interleukina 6, factorul de necroză tumorală, interleukina-8.
Efectele imune și inflamatorii ale acestor citokine sunt extrem de diverse. Ei acordă o mare importanță în patogeneza bolilor reumatice inflamatorii sistemice și locale. Glucocorticoizii pot suprima sau intensifica degradarea transcripția genelor interleukinei 1. Astfel, a redus nivelul sanguin al unuia dintre cele mai importante citokine „proinflamatorii“. In plus, glucocorticoizii suprimă exprimarea moleculelor merge și clasa a 2-a complexului major de histocompatibilitate implicat în celule T antigeni Recognition.
În ceea ce privește factorii care asigură un efect antidestructive și antiinflamatorie, este capacitatea importanta de glucocorticoizi pentru a inhiba transcrierea genelor de metaloproteaze, cum ar fi colagenaza. Această enzimă a fost implicat activ in distrugerea cartilajului in artrita reumatoida.
Glucocorticoizii blochează sinteza de ARN și expresiei post-translațională a fosfolipaza A2, care joacă un rol cheie în activarea cascadei de prostaglandine. Cu toate acestea, mecanismul cel mai universal pentru activitatea lor antiinflamatorie asociată cu reglarea sintezei de lipocortin. Lipokortin (anexare 1) este un membru al superfamiliei de 10 proteine ​​strâns înrudite. Acesta se gaseste in multe celule, în special leucocite și natura epitelială. Lipokortin împiedică mobilizarea acidului arahidonic din fosfolipidele membranei prin suprimarea hidroliza lor fosfoliggazoy A2 și afectează astfel sinteza ekozanoidov: prostacicline, leucotriene și tromboxan. La pacienții cu lupus eritematos sistemic și artrita reumatoidă într-un număr de cazuri detectate anticorpi la lipokorshnu care determină dezvoltarea rezistenței la terapia glkyukokortikoidami.
Tactici folosesc glucocorticoizi pentru tratamentul bolilor țesutului conjunctiv difuze este variată. Aceasta poate fi o aplicație locală (în cavitatea articulara în artrita reumatoidă), aplicare topică (unguente, picături, aerosoli) și aplicarea sistemică, care este esențială pentru tratamentul bolilor imunocomplexului. Acesta poate fi reprezentat prin administrarea zilnică a unor doze mici, doze mari, alternând puls receptie terapie metileprednizolonom. De asemenea, este posibil să se combine cu citostatice și plasmafereza.
Evident, crește eficiența glucocorticoizii cu creșterea dozei, dar la fel creste si severitatea complicatiilor. Doze mici de glucocorticoizi combinate cu mai puține complicații, dar în multe cazuri, această metodă de tratament nu este suficient. Acesta este de obicei folosit ca o terapie de întreținere.
Sub puls terapie realiza rapid (până la 30-60 minute) administrarea intravenoasă a unor doze mari de glucocorticoizi (nu mai puțin de 1 g) o dată pe zi, timp de 3 zile. Cel mai des utilizat metoda de tratament la pacienții cu lupus eritematos sistemic, deși poate fi utilizat in artrita reumatoida vasculite c, precum și multe alte boli reumatice.
La intrarea în astfel de doze mari de medicament sunt prezentate cerințe speciale. El trebuie metabolizată rapid și eliminat din organism. Metilprednisolon îndeplinește aceste cerințe, care prin 1 oră după administrare intravenoasă atinge concentrația maximă, urmată de o scădere rapidă, pentru 6-7 ore ulterioare. După 4 zile în sângele periferic detectate doar urme de metilprednisolon, insuficiente pentru un efect de depozit.
Primele rapoarte ale terapiei pulsului în bolile reumatice aparțin E. Cathcart și co-autori, care în 1976 l-au folosit cu nefrita lupus. Baza pentru terapia puls a fost similarității modificărilor morfologice în rinichi la un pacient cu lupus și nefrită respingere a grefei. Acest lucru le-a dat baza de utilizat pentru tratamentul protocolului nefrita lupus dezvoltat anterior pentru pacientii cu respingerea grefei de acută, adică terapia puls.
Avantajul acestei metode este utilizarea de glucocorticoizi este că vă permite să reducă doza de întreținere de prednisolon. Cu toate acestea, această metodă poate avea aceleași complicații septice severe, precum și utilizarea pe termen lung a acestor medicamente.
Prin urmare, în cazurile de diagnostic incert și numai ipoteza de lupus sistemic terapie puls- aplicare eritematos poate duce la deces.
Ca o ilustrare a două exemple. Într-un caz, un pacient de 19 ani, 2 luni febră îngrijorat, slăbiciune generală, atunci enantem, proteinurie, și scurtarea respirației. În sânge s-au găsit LE-celule și o creștere semnificativă a VSH 52 mm / h. tonuri de inima afon și tahicardie au fost observate ca cardio. Pacientul a fost diagnosticat cu lupus eritematos sistemic, și având în vedere gravitatea stării efectuat terapia puls cu metilprednisolon. În a treia zi după încheierea scurtare ei de respirație a crescut brusc. Îndepărtarea cu raze X a relevat o tuberculoză focal a fost într-o fază de dezintegrare. In ciuda tratamentului cu antibiotice si detoxifiere dezvoltat pneumotorax si ekzitiroval pacient.
În acest din urmă caz, un bărbat în vârstă de 58 de ani, a suferit complicații infecțioase anterioare de puncție lombară, sindromul articular a fost considerat ca artrita reumatoida, cu un grad ridicat de activitate și terapie puls metilprednisolon a avut loc, și septicemia apoi dezvoltate și pacient ekzitiroval.
Trebuie concluzionat că tratamentul nu trebuie utilizat pentru tratamentul sindromului articular de orice etiologie, dar numai în condiții stricte și în absența îndoieli cu privire la corectitudinea diagnosticului. Ex juvantibus tratament cu glucocorticoizi caz inacceptabil. Mai mult decât atât, chiar și atunci când aplicarea terapiei pulsului poate fi complicații infecțioase indicate.
În literatura de specialitate, există un raport privind reducerea nivelului de anticorpi la tipul de colagen și la pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu prednisolon (Zborowski, AB și colab., 1994). Pentru informații cu privire la efectul prednisonului asupra nivelului total fibronectinei plasmatice limitate. Nashinarita S. și colab., 1990 a remarcat o creștere a nivelelor totale fibronectina plasmatice la pacienții cu lupus eritematos sistemic tratați cu corticosteroizi. Ei au emis ipoteza ca nivelurile ridicate de fibronectinei plasmatice totale datorită acțiunii acestor medicamente. Datele privind efectul prednisonului asupra fibronectinei plasmei imunoactivă și nivelul de anticorpi a colagenului de tip I la pacienții cu lupus eritematos sistemic, scleroza sistemica si artrita reumatoida in literatura de specialitate disponibile.
investigații proprii au stabilit că pacienții cu lupus eritematos sistemic tratați cu doze mari de prednison, o reducere distinctă a titrului de anticorpi la colagen de tip I are loc deja după 2 săptămâni de tratament pentru a 6-a săptămână numitului parametru determinat semnificativ mai mică nu numai performanța inițială, dar sub nivelul de anticorpi la colagen tip I donatori sănătoși anterior definite (p<0,025).
În studiul din totalul nivelurilor plasmatice de fibronectina trebuie remarcat faptul că administrarea de doze mici sau mari de parametru specificat prednisolon nu se modifică în mod semnificativ pe parcursul celor 8 săptămâni de urmărire (p>0,05). În grupul de pacienți tratați cu prednison în doză mică, au fost observate dinamica în nivelul plasmei fibronectinei imunoreactive. În grupul de pacienți tratați cu doze mari de glucocorticoizi, a existat o creștere a nivelului său după 6-8 săptămâni de observație (p<0,05).
Tratamentul cu doze mari de prednison pacienți cu niveluri de anticorpi sclerodermiei sistemice colagenului de tip I a scăzut semnificativ după 2 săptămâni de tratament. Atunci când nivelul inițial ridicat de anticorpi la colagenului de tip I în grupa după 8 săptămâni de observație a avut titru inițial semnificativ mai mic (p<0,005) и не отличается от ти"фа антител к коллагену 1 типа в контрольной группе. При этом динамики уровней общего фибронектина плазмы отмечено не было. Наблюдавшееся незначительное снижение и повышение исследуемого параметра в ходе наблюдения достоверно от исходных данных не отличалось (табл. 7).
La pacienții cu scleroză sistemică tratați cu doze mari de prednison, au fost observate 2 decese. Într-un caz, cauza morții a fost un ulcer gastric perforat, care a fost complicație a tratamentului cu steroizi, a doua cauza de deces a fost dezvoltarea a umărului celulita țesutului moale dreapta cu generalizarea infecției.
La pacienții cu poliartrită reumatoidă cu grade moderate de activitate a lua prednison la o doză de 10-15 mg / zi. I sa ridicat la 0,61 ± 0,09, timp de cel puțin 2 luni titru mediu de anticorpi la colagen I tip. Nivelul de anticorpi a colagenului de tip I la pacienții cu artrită reumatoidă hormon-dependente a fost semnificativ mai mică decât în ​​grupul de pacienți cu activitate moderată nu primesc glucocorticoizi (p<0,001) и не отличался от контрольной группы (рис. 7).
Tabelul 7. Dinamica nivelurilor de anticorpi pentru a colagenului de tip I (AT KI) și fibronectinei totală imunoreactiv cu plasmă (și OFNP AFNP) la pacienții cu lupus eritematos sistemic (grupa I) și scleroderma sistemică (grupa 2), care primesc doze mari de prednisolon (m ± m)

* p<0,05- **р<0,005- **><0,0001-

nivelurile totale de fibronectina plasmatice la pacienții cu artrită reumatoidă luați prednisolon a fost 342 ± 42 pg / ml, care nu a fost semnificativ diferit de nivelul la pacientii cu activitate moderata, fără a lua prednisolon
(p>0,05). Nivelul plasmatic fibronectina imunoreactiv la pacienții cu artrită terapie de fond cu prednison a fost de 14,17 ± 2,20 mcg / ml, care este mai mare decât în ​​grupul care nu a primit glucocorticoizi (p<0,025).
Nu există nici o îndoială că tratamentul lupusului eritematos sistemic, scleroza sistemică, și artrita reumatoidă pare să se refere extrem de importantă și dificilă. Utilizarea glucocorticoizilor este principala abordare a tratamentului bolilor reumatice sistemice, care se bazează pe tulburările de imunoreglare. Cu toate acestea, utilizarea acestor medicamente este limitată de o serie de complicatii cauzate de acestea. Printre complicatiile terapiei cu glucocorticoizi sunt gastropatie în unele cazuri, la formarea de ulcere gastrice și 12 ulcer duodenal și complicații septice. Dintre pacienții cu scleroză sistemică, am observat și tratați cu doze mari de glucocorticoizi pe cale orală, într-un caz ulcer steroizilor dezvoltat cu perforarea stomacului și dezvoltarea peritonitei perforate, despre care a fost făcută corecția chirurgicală. Cu toate acestea, activitatea ridicată de sclerodermie nu îi este permis să renunțe la folosirea prednisolonului parenteral în perioada postoperatorie. Ulterior, există o cicatrizare foarte slabă, care ilustrează o altă complicație a terapiei cu glucocorticoizi la inhibarea proliferării celulare. Cele din urmă, ekzitirovala pacientului. Cauza morții a fost alt bolnav abces postinektsionnal umăr țesut moale, cu o generalizare rapidă a infecției, datorită supresia sintezei glucocorticoizilor imunoglobulinei și o scădere a activității bactericide a macrofagelor. În cazul unor doze mari de observare dinamice prednisolon a aratat un declin rapid în nivelurile de anticorpi pentru a colagenului de tip I, deja semnificativ la 2 săptămâni după inițierea tratamentului (p<0,05). К 6-й неделе наблюдения продолжалось снижение титра антител, и к 8-й неделе он не только ниже исходных параметров, но и не отличался достоверно от контрольных показателей контрольной группы (р<0,005). Указанная динамика сопровождалась нормализацией острофазовых показателей активности воспаления.
Un model similar a fost găsit la pacienții cu lupus eritematos sistemic tratați cu doze mari de prednison. De asemenea, au observat o scădere rapidă a nivelului de anticorpi la colagen de tip 1 a fost semnificativ diferită față de valoarea inițială după 2 săptămâni (p<0,025). Эта динамика титра антител к коллагену I типа может быть объяснена подавлением кортикостероидами пролиферации и синтеза иммуноглобулинов, а также, возможно, подавлением транскрипции генов коллагеназы, что уменьшает разрушение соединительной ткани с высвобождением иммуногенного коллагена.
La pacienții cu poliartrită reumatoidă nu sunt utilizate doze mari de prednison, dar a fost examinat de către un grup de pacienți tratați cu glucocorticoizi doze mici pe termen lung. Atunci când se compară nivelul de anticorpi la colagenului de tip I în acel grup și în grupul de pacienți cu același grad, II de activitate a arătat că a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu prednison.
Poate nivelul de anticorpi la colagen de tip I servesc drept criteriu pentru eficacitatea tratamentului pacienților cu lupus eritematos sistemic, scleroza sistemica si artrita reumatoida? Pacientii cu aceste boli titrului de anticorpi la colagen de tip I crește cu gradul de activitate inflamatorie, în care datele obținute în grupurile cu diferite activități semnificativ diferite unul de altul. Acest lucru sugerează că nivelul de anticorpi a colagenului de tip I poate servi drept criteriu de activitate a bolii. În acest caz, utilizarea de corticosteroizi reduce semnificativ această cifră. Dozele mari de ele (la fel ca în cazul lupus eritematos sistemic și scleroză sistemică) determină o scădere rapidă și semnificativă, ca doze mai mici (ca la pacientii cu artrita reumatoida hormono-dependent) cauzează mai puțin scăderea nivelului său. Astfel, titrul de anticorpi la colagen de tip I poate fi considerat drept criteriu pentru eficacitatea terapiei imunosupresoare la pacienții cu lupus eritematos sistemic, sclerodermie sistemica si artrita reumatoida.
Efectul prednisolon asupra nivelurilor de fibronectina din literatura de specialitate nu poate fi considerată o concluzie dinainte, deoarece informațiile sunt contradictorii. In studiul dinamic al pacienților cu lupus eritematos sistemic și scleroză sistemică tratați cu doze mari de prednison, au fost observate modificări ale nivelelor totale fibronectina plasmatice. In mod similar, la pacienții cu artrită reumatoidă tratați cu glucocorticoizi prelungit cu doze mici, nivelul de fibronectina cu plasmă nu diferă de grupul de pacienți cu același grad de activitate care nu primesc prednison. Aceste date sugerează că nivelul plasmatic de fibronectina totală nu este modificată prin tratament cu prednisolon.
Nivelul plasmatic fibronectina imunoreactiv, dimpotrivă, pe fondul tratamentului cu prednisolon a avut o tendință de creștere la pacienții cu lupus eritematos sistemic, și la pacienții cu scleroză sistemică. Reducerea dinamică a acestui indice a fost mai lent decât dinamica titrului de anticorpi pentru a colagenului de tip I. In ambele grupuri, a fost crescut în mod semnificativ în comparație cu cifrele inițiale de 6-8 săptămâni. nivelurile fibronectin imunoreactive nu au fost diferite în grupuri de pacienți cu poliartrită reumatoidă tratați cu prednisolon în doze mici și nu au luat glucocorticoizi. Astfel, trebuie să se concluzioneze că doze mari de prednison crește nivelul de fibronectina cu plasmă imunoreactive, și doze mici nu au nici un efect asupra lui.
Pacienții cu lupus eritematos sistemic tratați cu doze mari de prednison, a relevat o corelație semnificativă negativă între titrul de anticorpi pentru a colagenului de tip I și plasmă imunoactivă fibronectina (r = p -0,57-<0,025). Аналогичная корреляция выявлена у больных системной склеродермией, принимавших преднизолон (r=-0,61- р<0,005).