Mecanismul de acțiune al glucocorticoizilor - terapia cu glucocorticoizi în practica clinică

Fiziologia si fiziopatologia a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenalian

axa hipotalamo-hipofizo-suprarenale are un rol crucial în limitarea și rezolvarea inflamației. Ea ocupă, de asemenea, un loc central în reglarea semnalelor de la receptorii glucocorticoizi localizate în aproape toate celulele. În acest sens, am considerat necesar pentru a reflecta pe scurt fiziologia și fiziopatologia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenale.

axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalian formeaza un sistem complex de reglare eliberarea glucocorticoizi în condiții fiziologice și în diferite stări patologice. Producerea de cortizol de cortexul suprarenal este reglată de ACTH secretat de glanda pituitară anterioară. Eliberarea de ACTH, la rândul ei, este reglată prin secreția hormonului de eliberare a corticotropinei este controlat de neurologice, endocrine și a sistemului de citokine la nivelul nuclee paraventricular al hipotalamusului. hormon de eliberare a corticotropinei este transportat în porțiuni mici la circulația locală portalul pituitară și apoi în proporție din față în cazul în care hormonul de eliberare a corticotropinei stimulează secreția de ACTH.

secreție bazală zilnică de cortizol la om este de aproximativ 20 mg. Mai mult decât atât, acesta este caracterizat prin secreția de vibrații în timpul zilei cu cele mai înalte niveluri în dimineața devreme și cele mai mici valori în seara. cortizol secretat Majoritatea (aproximativ 90%) este vehiculat cu-conectarea corticoizi globulinele din sânge. cortizolului liber este forma activă biologic a hormonului.
Hiperactivitatea axei hipotalamo-hipofizo-adrenal în absența inflamației (de exemplu, în cazul sindromului Cushing) conduce la imunosupresie și crește susceptibilitatea la infecții. Activarea axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, tinde sa ridice nivelul de cortizol și conducând la imunosupresia poate fi cauzata de o varietate de factori de stres, inclusiv durere, traume emotionale, la rece efort, intens, infecție, chirurgie, limitarea consumului de energie de alimente și mai mult. glucocorticoizi endogeni, împreună cu un rol homeostatic, ca răspuns anti-inflamator modificat. dovezi prezentate ca raspunsul afectata la glucocorticoizi endogen joacă un rol important în patogeneza unui număr de boli sistemice ale tesutului conjunctiv sau în persistența procesului inflamator. In bolile reumatice, cum ar fi artrita reumatoida, lupus, dermatomiozita si o alta pe axa hipotalamo-hipofizo-suprarenalian apar modificări substanțiale, caracterizate prin secreție inadecvată de ACTH relativ circulant tsitokinov- bazal inadecvat scăzută și a stimulat secreția de cortizol ca raspuns la inflamatie, precum și reducerea substanțială a adrenal androgeni.

Utilizarea glucocorticoizilor sintetici conduce la inhibarea atât a sintezei și eliberarea de hormon de eliberare a corticotropinei și ACTH, și, prin urmare, reducerea producției de cortizol. Pe termen lung rezultatele terapiei cu glucocorticoizi la o atrofie a glandelor suprarenale și supresia axului hipotalamo-hipofizo-suprarenalian, determinând scăderea capacității de a produce glucocorticoizi mai endogene ca raspuns la ACTH si factorii de stres.
Acum este acceptat să se facă distincția între cele două mecanisme de acțiune a glucocorticoizilor - genomice si nongenomic.
Mecanismul Genomic, implementat de receptorul citoplasmatic specific se observă legarea la orice doză, și nu mai devreme de 30 de minute se manifestă după formarea complexului hormon receptor.

Mecanismul fundamental de acțiune al glucocorticoizilor genei genomice este reglarea sintezei de proteine ​​de reglare a transcrierii și a ADN-ului. Expunerea glucocorticoizi la receptorul glucocorticoid (care sunt reprezentanți ai familiei receptorilor steroidici cu membrana) conduce la dezvoltarea unor evenimente care implică complex ARN messendzhernoy specific, promotor ARN nuclear și alte substanțe. Rezultatul acestei cascade este stimularea sau inhibarea transcrierii genei. Glucocorticoizii influențează un număr mare de gene, inclusiv gene care controleaza formarea de citokine cum ar fi IL-la, IL-4, IL-6, IL-9 și gamma-interferon. Astfel, glucocorticoizii pot spori atât transcripția genelor și să-l suprime.

Glucocorticoizii controlează, de asemenea, sinteza proteinelor celulare. Rapid și ușor penetrează membrana celulară, ele formează complecși în citoplasmă receptorilor steroidici, care migrează în nucleul celulei, efectele asupra unității de transcriere genetice care transportă
messendzhernoy peptide specifice de sinteza ARN și proteine ​​de reglementare, asociate în principal cu sistemul enzimatic, care, la rândul său, controlează funcția celulei. Aceste enzime pot îndeplini ambele funcții stimulatoare și inhibitoare. De exemplu, ele pot stimula producerea de proteine ​​inhibitoare in unele celule care se opreste complet transcrierea genelor în celulele limfoide, modularea astfel răspunsurile imune și inflamatorii.

Glucocorticoizii au un efect asupra funcției imune celulare și umorale. Dezvoltarea sub influența limfopenia lor datorită inhibării producerii și eliberării de celule limfoide de măduvă osoasă, inhibarea migrației și redistribuirea limfocitelor în alte departamente limfoide. Glucocorticoizii afecta interacțiunea cooperativă a celulelor T și B în răspunsul imun. Ei acționează asupra diferitelor diferentiat subpopulații de limfocite T, provocând o scădere a nivelului de celule T care poartă receptori pentru IgM-Fc fragment, și fără a modifica nivelul limfocitelor T care poartă receptori pentru IgG Fc-fragment. Sub influența glucocorticoizilor suprimat capacității de proliferare a celulelor T, atât in vivo cât și in vitro. Efectele glucocorticoid asupra răspunsurilor cu celule B au fost observate într-o măsură mai mică decât celulele T. Astfel, la pacienții care primesc doze medii de glucocorticoizi, sunt raspunsurile de anticorpi normale la imunizare. În același timp, administrarea pe termen scurt a unor doze mari de glucocorticoizi determină o scădere a nivelului seric de IgG și IgA, și nu afectează nivelurile de IgM. Efectele glucocorticoizilor asupra funcției celulei B pot fi mediate prin efectul lor asupra macrofagelor.

Spre deosebire de efectele nongenomic genomice ale glucocorticoizilor sunt rezultatul interacțiunii fizice și chimice direct cu membranele biologice și / sau receptori de membrană steroizi selectiv. Efectele non-genomice ale glucocorticoizilor se dezvolta sub influența unor doze mai mari și apar după câteva secunde sau minute.

efect antiinflamator Nongenomic de glucocorticoizi asociate cu stabilizarea membranelor lizozomale, scad permeabilitatea membranelor celulare, scad permeabilitatea capilară și fluxului sanguin în locurile inflamate, scăderea umflarea celulelor endoteliale, scăderea capacității de complexe imune de a penetra membrana bazală, inhibarea supresia creșterii fibroblastului de colagen si mucopolizaharide constricția navele în inflamația și scăzând permeabilitatea acestora (parte de
inhibiția sintezei de prostaglandine), scăderea numărului inflamației de monocite și celule mononucleare și efectele asupra leucocitelor polimorfonucleare. În mod evident, rolul de lider în efecte anti-inflamatorii ale glucocorticoizilor face parte inhibarea migrației și acumularea de leucocite în site-uri de inflamatie. Sub influența glucocorticoizilor rupte activității bactericide, legarea de receptorul Fc și alte funcții ale monocite și macrofage, precum și niveluri reduse de eozinofile, monocite și limfocite în circulație. În plus, modificările în răspunsurile celulare kininele, histamina, prostaglandine și factorii chemotactici, precum și scade eliberarea de prostaglandine din celulele stimulate. Mecanismul nongenomic bine studiat implica activarea sintetazei endoteliale de oxid nitric.

Glucocorticoizii dozelor determina eficacitatea lor precum frecvența și severitatea efectelor secundare. Efectele glucocorticoizi Genomic dezvolta la dozele minime și crește pe măsură ce concentrația de aproximativ 100 mg prednisolon echivalent pe zi, iar apoi rămâne stabilă. Când se utilizează o doză glucocorticoizilor la 30 mg prednisolon rezultat terapeutic echivalent mecanisme genomice aproape complet determinate, doza peste 30mg prednisolon efecte nongenomic echivalente devin rol semnificativ, care crește rapid odată cu creșterea dozei.