Indicații pentru diagnostic prenatal prin amniocenteză genetic - boli genetice (diagnostic prenatal)

Amniocenteza cu studiul genetic adecvat de celule derivate din lichidul amniotic furnizează toate cunoscute diagnosticul prenatal de boli cromozomiale, multe boli si defecte ale tubului neural deschise moștenite monogenic. Prin utilizarea metodelor suplimentare de diagnostic, cum ar fi ultrasunete si fetoscopy, este posibil pentru a spori și mai mult diagnosticarea bolilor congenitale. De exemplu, cu ultrasunete a fost folosit cu succes pentru diagnosticul prenatal al anomaliilor congenitale severe (de exemplu, hidrocefalie severă, displazia scheletică). În acest capitol, este imposibil de a examina în detaliu toate bolile, care sunt acum supuse la diagnostic prenatal, autorii insista asupra condițiilor de bază, care ar trebui să fie familiare practicianului.

anomalii cromozomiale

anomalii cromozomiale sunt o majore malformatii cauza la om. Este inadecvat să se examineze un set de cromozomi de la fiecare făt (deși este posibil punct de vedere tehnic), deoarece pentru multe riscul de amniocenteza să depășească valoarea potențială informații de diagnosticare. În prezent, indicații pentru diagnosticul prenatal al bolilor cromozomiale sunt o vârstă matură a părinților, că părinții au o translocații echilibrate, inversiuni sau alte anomalii cromozomiale, nașterea unui copil anterior cu o anomalie cromozomiala, in special cu trisomie autosomal. discutat pe scurt și alte indicații citogenetice pentru diagnostic prenatal.

vârsta matură a părinților. Cea mai frecventă indicație pentru amniocenteza genetică este vârsta matură a mamei. În departamentul nostru, aproximativ 85% din amniocenteza se efectuează pentru această indicație. Frecvența trisomia 21, este unul din 800 de nou-născuți vii. Iar pentru femeile care sunt la termen de 35 de ani și mai mult, probabilitatea de a avea un copil cu sindromul Down creste la 1: 385. La vârsta de 39 riscul este de 1: 137 și 45 - 01:30 (Tabel.).

Probabilitatea unei nașteri viabile a unui copil cu sindrom Down sau alte anomalii cromozomiale în funcție de vârsta mamei *

* Deoarece unele categorii de vârstă studiate în grupuri mici, de 95% limitele de încredere sunt destul de largi.
** Pentru varsta 20-32 de ani nu inclusiv probabilitatea sindromului 47, XXX (necunoscut).
(Hook date și Chambers, Hook și Linsjo, Hook și colab.)

Cu toate acestea, trisomia 21 - nu este singura anomalie cromozomiala, din care probabilitatea crește odată cu vârsta mamei. Frecvența trisomia 13, trisomia 18 și karyotypes 47, XXX si 47, XXY crește. Astfel, probabilitatea de a avea un copil cu o anomalie cromozomiala, la vârsta de 35 de ani este de 1: 204, la vârsta de 39 de ani-1: 82, iar la vârsta de 45 de ani-1: 20. Din datele de mai sus, este clar că, pentru a determina exact ceea ce „vârsta mamei matură“, în ceea ce privește probabilitatea defectelor cromozomiale este imposibilă. In Statele Unite, pentru toate femeile de 35 de ani si mai in varsta (la momentul nașterii de așteptat) este efectuată de consiliere genetică și să raporteze cu privire la riscul unui copil cu o anomalie cromozomiala și oferă amniocenteza. Mai mult decât atât, potrivit autorilor, este necesar să se întâlnească și femeile mai tinere, în cazul în care doresc să efectueze diagnosticul prenatal.

tată la vârsta adultă. vârsta tatălui Comunicarea cu riscul de anomalii cromozomiale nu este la fel de evident ca în mama. Cercetările au arătat că probabilitatea de a avea un copil cu trisomie 21 este dublat atunci când tatăl ajunge la vârsta de aproximativ 55 de ani. Pe baza datelor de la diagnostic antenatale în Europa, tatăl Stene a descoperit legătura de vârstă, cu o probabilitate de anomalii cromozomiale în exces de 40 de ani, tatăl său. Autorii, prin urmare, dubla riscul matern de a avea un copil în practica lor cu o anomalie în cazul în care soțul este mai vechi de 40 de ani. De exemplu, în cazul în care soția este în vârstă de 35 de ani, și soțul ei de 55 de ani, riscul de a avea un copil cu sindrom Down ajung lor 1: 190, și riscul unei anomalii cromozomiale - 1: 100.

Prezența anomaliilor cromozomiale la copiii mai mari în familie. De multe ori, amniocenteza genetica este recomandat familiilor în care copilul în vârstă are o anomalie cromozomiala. Cu toate acestea, riscul de a avea un al doilea copil ssindromom Down, (probabil, nu la fel de mare cum se credea. În special, un risc crescut comparativ cu de obicei pentru vârsta lor apare numai la femeile care au născut primul ei copil cu sindrom Down înainte de 25 de ani. Date privind creste riscul de femei care au născut primul ei copil cu alte anomalii cromozomiale, foarte mici, se pare că, în orice caz, o astfel de creștere să nu depășească 1-2%. cu toate acestea, în ciuda faptului că literatura nu acceptă noțiunea de semnificativă risc zrastanii de anomalii, multe cupluri care au copii cu tulburări cromozomiale sunt rugați să efectueze o amniocenteza genetică pentru a înlătura temerile lor.

Restructurarea de cromozomi de la părinții lor. Un indiciu important pentru diagnosticul prenatal este prezența părinților unui translocații echilibrate sau inversiuni (translocare - deplasarea segmentului de un cromozom la altul, cromozom inversiune non-omoloagă - o revoluție a segmentului de cromozom și legătura de capăt la-sale cu restul de cromozomi normale). De exemplu, 2-3% dintre persoanele cu sindrom Down au translocația, de obicei intre cromozomi 14 si 21. Aproximativ 25% din aceste translocații - ereditare, altele apar din nou (de exemplu, nu a fost detectat în oricare dintre părinți ..). Caracterizarea precisa a aberațiilor cromozomiale în care părinții sunt de obicei instalate după ce copilul se naște cu anomalia. În cazul în care copilul are sindromul Down din cauza translocatie a avut loc din nou, riscul de a avea un al doilea copil cu această patologie în familie, probabil, nu mai mult decât media pentru această grupă de vârstă. Dimpotrivă, în cazul în care un părinte este un purtător de translocație, estimarea empirică a riscului pentru copil următor se desfășoară pe baza naturii sexului ei și purtător de translocație. Astfel, în cazul în care mama este o translocație purtătoare 14/21 (cea mai comună formă), riscul este de aproximativ 10%, în cazul în care suportul - tată, atunci riscul este de numai aproximativ 2% [18, 19]. Datele empirice calculate teoretic, semnificativ mai mică (33%), probabil datorită selecției naturale, t. E. La viabilitatea germinative purtători de cromozomi de celule patologice. Alte translocatiilor sunt caracterizate și o altă probabilitate de recidivă. De exemplu, în cazul rar, atunci când un părinte este purtător al translocarea 21/21, ca urmare a sarcinii produs zigotului monosomic neviabil, zigotul sau cu transportul de sindrom Down. Astfel, toți copiii unui părinte cu o translocație 21/21 va suferi de sindromul Down. În cele din urmă, indivizii cu inversare a cromozomului poate fi, de asemenea, o sursă de gameți cromozomial dezechilibrate. Date empirice privind inversiunile individuale nu, cu toate acestea, datele de sinteză pentru toate inversiunile indică o probabilitate de 5% din nașterea descendenței anormale, precum și riscul asociat cu prezența anomaliilor în mama, este mai mare decât cea a tatălui său. Consiliere în astfel de cazuri este de obicei dificil, și mai bine dacă se va organiza un genetician experimentat.

alte indicații. Familiile în care o femeie are avort spontan recurent trebuie examinate pentru a identifica translocatiilor citogenetice, inversiunile, sau, în cazul în care sunt detectate, este necesar să se efectueze o amniocenteza în cazul sarcinii mamei. În cele din urmă, diagnosticul prenatal arată familiile care au sau avort spontan stillbirths fătului detectat anomalii cromozomiale.

Monogenice boală ereditară

Bolile cauzate de o singură genă mutantă, indiferent de tipul de moștenire (dominant, recesiv, autosomal si X-lincate) sunt rare, probabilitatea lor nu este mai mare decât aproximativ 1: 2000. În funcție de tipul de moștenire nosologii și riscul de boli la puii variază de la de 25 la 50%. Din păcate, metodele de diagnostic prenatal sunt concepute doar pentru un număr mic de mai mult de 1200 de boli monogenice moștenite.

defecte enzimatice specifice stabilite pentru aproximativ 150 de mai mult de 400 instalat defecte metabolice congenitale clinic. Cele mai multe dintre aceste boli sunt cauzate de activitatea insuficientă a enzimei, care mediază în mod normal, procesul metabolic specific. La copii, etradayuschih aceste boli vărsături, de obicei, observate, tulburari de crestere, intoleranta la proteine, hipo- sau hipertensiune, letargie până la comă și miros anormal de sudoare. De obicei, boli metabolice duce la afectarea severă și deces în copilarie. Pentru a oferi diagnostic prenatal de boli ale metabolismului, este necesar ca acest lucru enzimatice sau reacțiile metabolice prezente in fibroblastele de lichid amniotic pentru luna 4-6-lea a dezvoltării fetale. defecte congenitale ale metabolismului pot fi împărțite în 5 grupe: 1) mucopolizaharidoze, 2) Mucolipidosis și alte tulburări ale metabolismului glucidic, 3) lipidoses, 4) tulburări ale metabolismului aminoacizilor, și tulburări biochimice 5) amestecate. Tabel. 2 prezintă defecte metabolice congenitale care pot fi supuse diagnosticului prenatal. Această listă este în continuă expansiune, astfel încât absența unei date patologie specifică în tabel nu înseamnă că este în prezent imposibil de detectat in utero.

Tabelul 2. Congenital (ereditar) boli metabolice, diagnosticare disponibile pentru 4-6 luni de sarcină

alte încălcări

Hyperornithinemia (CVS atrofie striată
și retină) Gipervalinemiya Izovaleratatsidemiya
Boala Maple sirop de urină (tipuri severe și intermitente)
Deficitul de metilentetrahidrofolat
acidemia metilmalonic (vitamina B12-B12-sensibilă și rezistentnyytipy)
prolidase deficitului
acidemia propionică (ketoticheskaya hyperglycinemia) Saharopinuriya
Deficit de sulfit porfiria acută intermitentă
deficit Adenoliyadeaminazy și sindromul nefrotic deficit-antitripsinaHronicheskaya granulomatoasă Boala congenitala hiperplazie nadpochechnikovVrozhdenny fibroza chistica hipofosfatazia
Ihtioză (tip X-linked) (deficit steroid sulfatazei), sindromul Lesch-Nyhan de deficit de sindrom (sindromul de par fragil) fosfatazei acide lizozomale Menke lui orotic aciduria xeroderma pigmentosum

(Adaptat de tulburări V. Burton Clin Obstet Nadler N. L. - 24: ... 1041-1054)
Diagnosticul antenatal al metabolismului

În prezent pentru a stabili că, în această familie există un risc crescut de a avea un copil cu o boală monogenica moștenită, este posibilă numai după nașterea pacientului. Singura excepție majoră de la această regulă este Tay - boala Sachs, din care cauza este lipsa copiilor enzimei hexozaminidază A. Pacienții de la vârsta de 1 an, există o inhibare psihomotorie progresivă, ceea ce duce la surditate, orbire, convulsii și decerebration. Incidența este de 1: 3600, printre evrei Ashkenazi, care este unul dintre cele 30 purtător al acestei patologii. Datorită frecvenței ridicate a acestui defect pentru toate familiile din grupul Ashkenazi ar trebui sa determine activitatea hexozaminidază de plasmă A. Dacă acest test de screening detectat purtător, probabilitatea de a avea un copil cu Tay - boala Sachs este de 25%, deci o familie a unei femei gravide este antenatal holding O activitate de studiu hexozaminidază în culturi de celule de lichid amniotic. Punct de vedere tehnic dificil de a identifica operatorii de transport ale acestei boli pe fondul sarcinii, de aceea este necesar să se ancheteze familii au fost verificate inainte de conceptie. Cu toate acestea, există metode de screening-ul in timpul sarcinii, cu utilizarea de probe de leucocite. Programele de screening au efectuat cu succes printre unele din populatia Statelor Unite, ei aduc mass-media de familie și pentru a preveni tragedia nașterii unui copil cu handicap. Experiența în identificarea Tay - Sachs boala poate servi ca model pentru crearea de programe pentru a identifica acele gene alte defecte metabolice congenitale în rândul populațiilor pre-identificate cu risc ridicat de boli.

Cu câteva excepții (vezi. Tabelul. 2), majoritatea diagnosticului prenatal al bolilor recesive legate de X este imposibilă. Pentru aceste boli, nu da un diagnostic specific, putem propune următoarea strategie: toate familiile cu cazuri ale acestei boli recomanda determinarea prenatala de sex fetale și întreruperea sarcinii, în cazul în care fătul este de sex masculin, la fel ca în acest caz, probabilitatea de boală este de 50%.

Fetale Sexul trebuie determinate pe baza cariotipului cultivate (celule lichidul amniotic, mai degrabă decât pe prezența sau absența X sau Y-cromatinei in celulele fetale in interfaza.
Pana in prezent, diagnosticul genetic al unei persoane este plasată într-un mod indirect, dacă este necesar. Stabilirea prezenței modificărilor genetice se poate baza doar pe caracteristicile secundare (de exemplu, produse sau fenotip patologic anormale) cauzate de mutatie primara. In unele boli ereditare monogenice în ultimul timp folosit endonucleaze de restricție - enzime care recunosc și se taie spiralele ADN complet anumite fragmente scurte de nucleotide. Astfel, fragmentele de ADN extrase din celulele fetale pot fi analizate pentru detectarea primare sau a unor anomalii asociate markerilor bolii (de exemplu, celule secera, beta-talasemie, persistența congenitala a hemoglobinei fetale). Probabil, odată cu deschiderea unui număr mai mare de gene semne patologice markeri gestiona un număr mai mare de boli genetice diagnosticare prenatală.
Scheden suplimentare cu privire la acest (chestiune sunt cuprinse în revizuirea de către Kurnit et al.

Poligenice / mnogofaktorialno boală ereditară

Până în prezent, am discutat doar o boală cauzată de un defect cromozomial sau mutatie a unei singure gene. Cu toate acestea, nu orice anomalie congenitală poate fi explicată prin acești factori cauzali, în afară de această explicație nu este potrivit pentru moștenire de caracteristici anatomice și fiziologice normale, o astfel de creștere. Probabilitatea reapariției a multor anomalii anatomice indică faptul că acestea sunt ereditare. Singura explicație a defectului, recurente la puii cu o probabilitate de 2-5% este efectul combinat al mai multor gene (etiologie poligenică), sau, eventual, un defect de interacțiune gene cu factorii de mediu (etiologie multifactorială). Deoarece riscul de moștenire al acestor boli nu este foarte mare, majoritatea persoanelor cu această boală nu sunt în măsură să identifice rudele cu aceeași boală. Exemple de boli, moștenite de tip poligenică / mnogofaktorialnomu sunt palatoschizis, unele boli cardiace congenitale, stenoza pilorica, strephopodia, defecte ale tubului neural.

Defecte de tub neural. În Statele Unite se nasc în fiecare an, aproximativ 6.000 de copii cu defecte de tub neural (Anencefalia și spina bifida). Probabilitatea de a avea un copil cu acest defect este de la 1000 în domeniul de 6-8 în partea de nord. Irlanda 1-2 la 1000 în Statele Unite. Embrionara si genetice spina bifida si anencefalie sunt interdependente, ele se bazează pe încălcarea închiderii tubului neural. Alte anomalii includ tub neural și encefalocelul eksentsefaliyu. Hidrocefalia în prezența spina bifida trebuie privită ca o manifestare a unui defect hidrocefalie pozvonochnika- secundar în absența spina bifida este boala excelent nosologically. Anencefalia este incompatibilă cu viața, dar indivizii cu spina bifida sunt viabile, ele au de multe ori hemipareze, incontinență urinară, și uneori - hidrocefalie. Astfel, înainte de a vă promit părinților pentru a evalua riscul de a avea un copil cu o patologie, medicul trebuie să diagnosticheze cu exactitate deja un copil tulburări anterioare. In ciuda faptului ca defecte de tub mai neuronale sunt mostenite in tip poligenic / mnogofaktorialnomu, unele pot fi cauzate de o gena mutanta singur (de exemplu, sindromul Meckel, divizarea feței de mijloc), o anomalie a cromozomilor (de exemplu, trisomia 13, trisomia 18, triploidie) sau teratogens ( de exemplu, aminopterin, talidomida).

Prima metodă de diagnostic la femeile gravide cu riscul de a avea un copil cu defecte ale tubului neural este de a determina concentrația în amniotic alfa-fetoproteina fluid (AFP). AFP - principalul fetus de proteine ​​plasmatice in utero, este aproape în mărime compoziția acidului albumină și de aminoacizi a moleculelor. gradient de concentrație AFP plasmă și în lichidul amniotic fetal este în mod normal, aproximativ 100: 1. Dacă sistemul circulator comunică cu cavitatea amniotic fetal așa cum este cazul cu defecte ale tubului neural, nivelul de AFP in lichidul amniotic a crescut. De asemenea defecte de tub neural, există alte boli fetale, care poate determina nivelurile de AFP crescute în lichidul amniotic, de exemplu congenital nefroz-, atrezie duodenală, moarte fetală, scindarea stomacului, chisturi, omfalocel cervicale exprimate conflictul rhesus și teratom.

Evaluarea rezultatelor studiilor pentru a determina nivelul de AFP in lichidul amniotic, Milunsky calculat că probabilitatea de a stabili, prin acest diagnostic anencefalie metodă este de 98%, spina bifida - 85%. Aproximativ 10% din roata închis spina bifida defect, în care concentrația de AFP în normal (rezultat fals negativ) lichid amniotic. Există, de asemenea, pozitiv (în creștere AFP) rezultate fals test, deși în laboratoare cu o vastă experiență, frecvența nu depășește 0,1%. Multe rezultate fals-pozitive pot fi explicate prin amestecarea sângele fătului la lichidul amniotic. Deoarece concentrația sanguină a AFP 100 de ori mai mare decât în ​​lichidul amniotic, chiar si o cantitate mica de sange poate creste nivelul de AFP in lichidul amniotic la valorile patologice. În cazurile incerte în care lichidul amniotic este amestecat cu sangele fatului, este posibil să se utilizeze o metodă de determinare a acetilcolinesterazei lichidul amniotic. În cele din urmă, o metodă alternativă de diagnostic prenatal a defectelor de tub neural este ecografic. Cu posibilitatea de a exclude complet anencefalie până la 20 de săptămâni. sarcinii, iar unii cercetători au găsit într-o examinare cu ultrasunete a coloanei vertebrale fatului si semne de divizare.

Doar 10% din defectele de tub neural apar în familiile în care copiii au gasit defecte. De aceea, de dorit să se prevadă o metodă de screening, care ar permite identificarea restul de 90%, în special în populațiile cu risc crescut în timpul sarcinii, de exemplu, în Marea Britanie. După ce sa constatat că probabilitatea defectelor de tub neural pot fi stabilite pe baza studiilor de plasma sângelui matern, a efectuat o cercetare cooperativ in Marea Britanie. [26] Acest studiu a constatat că, atunci când termenul de 16-18 săptămâni. sarcinii 88% din fetusi cu anencefalia si 79% din fetusi cu spina bifida, poate fi dezvăluit pe baza unor niveluri ridicate de AFP în plasma sangvină mamei.

Cu toate acestea, o dificultate majoră atunci când se utilizează niveluri AFP în plasma maternă este, ca test de screening este un număr mare de rezultate fals pozitive test care sunt detectate la 1,7-7,8% din toate femeile gravide. Împreună cu defecte de tub neural in continutul fatului AFP din sangele mamei poate fi crescută în următoarea eroare sluchayah- în evaluarea duratei sarcinii, sarcina multipla, amenințând avort spontan hipoxie, fetale, Rhesus-conflict, sarcina ectopica, pre-eclampsie și întârzierea creșterii. Numărul de amniocenteză la care este detectat un defect izolat tub neural depinde de limita superioară a standardelor AFP adoptate în laborator, puterea de rezoluție a metodei analitice și, în final, prevalența defectului în populația de studiu. US 5-10% amniocenteză efectuate de femei care, pe baza plasmatice crescute AFP suspectat de prezența defectului tubului neural la făt. Pentru a rezolva problema fezabilității screening în masă din SUA a femeilor gravide cu ajutorul determinării de plasmă AFP trebuie să fie discutate sunt disponibile în analiza de țară, avantajele și dezavantajele metodei, posibilitatea de diagnostic prenatal și încetarea planificată a sarcinii la femei, selectate printr-o metodă de screening. Este valoarea diagnostică a acestei metode, la executarea ei în masă a cheltuielilor, rămâne în cauză.