Detalii despre tamoxifen - tamoxifen

Video: Tamoxifen si mamografia dupa cancerul de san

Video: Tamoxifen | Instrucțiuni de utilizare

tamoxifen - Tamoxifenum.
Sinonime: Zitazonium, Nolvadex, Onkotam, Tamofen, Tsitozonium, Tsitofeya, I.C.I.46 474, Bilem, Citofen, Duratamoxifen, Kessar, Moxham, Moxifen, Noltam, Nolvadex, Tamofen, Tamox, Tamoxasta, Tamoxi, Tamoxifen, Taxif.
Ideea terapiei endocrine a tumorilor de cancer de sân a fost exprimat în urmă cu aproximativ 100 de ani. În acest scop, pacienții au suferit ovariectomie și adrenapektomiyu hipofizectomie și droguri androgenică și estrogene administrate. Cu aceste intervenții au reușit să schimbe statutul hormonal, iar în unele cazuri, pentru a obține nu numai rezultate paliative, dar de multe ori remisie pe termen lung.
Este cunoscut faptul că majoritatea cancerelor mamare sunt dependente de hormon, adică, în prezența tumorii de estrogen cresc mai repede decât fără ele. Chiar dacă pacientul este în menopauză sau după ovariectomie, secreția de estrogen de glandele suprarenale poate continua. Pentru a suprima activitatea hormonală de estrogen încearcă să găsească noi substanțe medicamentoase au fost făcute, care ar avea proprietatea de a inhiba actiunea de estrogen in celulele tumorale. A fost sintetizat printr-un număr de compuși estrogenici eficiente pentru tratamentul cancerului de sân dependent hormonal, cele mai active au fost tamoxifen dezvoltat de L.C.I. (Din 1993 firma «Zeneka»).
oamenii de știință din Ungaria au dezvoltat o nouă metodă de producții industriale ale acestui compus, numit „Zitazonium“.
Tamoxifen - trifeniletilenei antiestrogen fiind derivat. Punct de vedere chimic este 1- [4- (2-dimetilaminoetoxi) fenil-trans-1,2-difenil-1-butenă.
În aparență - aceasta este o substanță insipidă cristalin incolor, solubil în apă fierbinte 1: 2, destul de ușor - în metanol.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Tamoxifen - medicament toxic scăzut. Când se administrează oral, parametrii de toxicitate acută sunt în intervalul de 2-3 g / kg. Când crește toxicitate asupra intraperitoneale.
După o singură administrare orală a medicamentului la animale la o doză de 3 ori mai mare decât doza administrată pacientului, fără tulburări ale organelor și țesuturilor de funcții nu a fost găsit.
După administrarea repetată a medicamentului la o doză de 10 ori mai mare decât doza pentru oameni, animale observate disfuncții hepatice moderate și reversibile. În ambele cazuri, câștigul animalelor greutate corporală se află în urma controlului la aproximativ 2 ori. Au fost identificate schimbări semnificative în factorii de ponderare ai organelor vitale, cu excepția unui decalaj în creștere în greutate a glandei suprarenale și crește creșterea greutății splinei. Dozele subtoxice tamoxifen determină o scădere moderată a numărului total de celule albe din sânge, în principal din cauza numărului de celule limfocitare modificări minore reversibile ale fosfatazei alcaline, functia antitoxică a ficatului, precum și de reducere a zahărului din sânge. Formularea cu doze mari conduce la modificări distrofice pronunțate blânde țesutul hepatic: congestie prin creșterea permeabilității pereților vasculari, diskompleksatsii hepatice grinzi vacuolizarea citoplasmei celulelor hepatice fara a deteriora nucleul și contracția celulelor reticular.
La doze subletale la câini de droguri reversibilă a provocat leziuni organelor germinale și colestază. În plus față de modificările în ficat, hiperplazie țesut limfoid observată în splină și ganglionii limfatici, infiltrarea gistolimfotsitarnaya in plamani. Celelalte organe nu au prezentat modificări semnificative.
Principalele efecte biologice ale tamoxifen sunt identificate în organele endocrine. O mulțime de mamifere, este nevoie de o acțiune puternică și semnificativă antiestrogeinoe antigonadotropnym. Atunci când este administrat la șobolani de droguri timp de 3-4 zile după concepție, împiedică implantarea inseminate în interiorul celulelor uterine si in mod selectiv, inhibă percepția receptorilor estrogenici specifici de estradiol. antiestrogenic al medicamentului demonstrat supresia kornifikatsii scale vaginale la șobolani femele ovarectomizate adulți induse de estradiol, precum și o reducere semnificativă a acțiunii uterotropice de estradiol. Un tamoxifen stimulează o creștere a greutății uterine, dar în același timp, inhibă creșterea organismului, cauzate de estradiol. După cum sa menționat mai sus, medicamentul își exercită acțiunea contraceptivă (inhibă implantarea ouălor fecundate în uter), dar este în mare măsură dependentă de doza și timpul sarcinii. Într-o singură doză de 0,1 mg / kg tamoxifen timp de 2 zile de gestație reduce implantare inseminate celule și 23% atunci când este administrat în ziua 4 a sarcinii - y: 87,5% animalele gestante. Creșterea dozei la 2 ori (0,2 mg / kg) conduce la o blocare implantare ovulului 100%.
Tamoxifenul nu arată în nici un experiment efect androgenic sau anti-androgenică sau gestageknogo. La două săptămâni de administrare orală la șobolani masculi la 5 mg / kg nu cauzează o modificare semnificativă a greutății testiculelor și a glandelor sexuale auxiliare. Numai în doze foarte mari (sub-letale) (135 mg / kg), se produce o scădere semnificativă a greutății testiculelor, vezicule seminale și lobi ventrale ale prostatei, indicând faptul că acțiunea antigonadotropnym exprimată. Pe fondul de toxicitate generală apreciabilă această doză redusă semnificativ greutatea corporală a animalelor, prin creșterea masei suprarenale. Atunci când se administrează concomitent cu propionat de testosteron tamoxifen inhibă acțiunea asupra greutății prostatei.
Efectul antitumoral al medicamentului a fost găsită la animale cu induse de dimetilbenzantracen (DMBA) și tumori mamare ureei N-nitrozbmetil-. Ca rezultat al terapiei tamoksifeiom „ieșire“ a indus tumori inhibat semnificativ. Cu toate acestea, 10-15% din sobolani, de obicei, nu răspund la tratament. Cercetatorii acest atribut la faptul că nu toate substantele cancerigene de mai sus tumori induse sunt dependente de hormon.
Trebuie subliniat faptul că o astfel de acțiune clară antiblastic prezintă o opțiune de trans-tamoxifen, in timp ce tsisvariant acest medicament nu numai că nu a avut un efect inhibitor asupra tumorilor induse, chiar și oarecum stimulează creșterea lor.
Mecanismul de acțiune. Dezvăluirea este mecanismul de acțiune al tamoxifen este încă totul clar. Dificultatea constă în faptul că efectul biologic al medicamentului în organism se manifestă adesea proprietăți bipolare. Pe de o parte, stabilit în mod clar efectul său anti-estrogen, dar, în același timp, medicamentul poate fi un efect estrogenic relativ slab. Tamoxifen inhibă creșterea în greutate a uterului animalelor atunci când estradiol administrat, și estradiol liber, dimpotrivă, stimulează chiar o creștere, deși efectul maxim uterotopichesky este mult mai puțin, ce efect este atins atunci când este utilizat în asociere cu estradiol. Manifestarea proprietăților bipolare este observată sub influența tamoxifenului asupra sistemului pituitarhipotalamice. Medicamentul poate duce la eliberarea de prolactină din glanda pituitară, dar poate de asemenea inhiba secreția hormonului prolactină în cazul estradiolului stimulat. Incertitudinea cauzată de efectele biologice ale organismului face dificilă clar paralele cu numita activitate antitumorală tamoxifen. Conform datelor clinice, în perioada de tratament de succes de droguri de pacienti cu cancer de san, în unele există o creștere semnificativă a nivelului de estradiol în ser, și altele - reducerea prolactină. Cu toate acestea, nici o creștere sau o scădere a conținutului acestor hormoni sunt adesea observate pe fundalul de remisie clinică severă.
cercetători maghiari cred că efectul terapeutic al medicamentului este mai frecvent observata la un nivel ridicat de estradiol în timp ce suprimarea secreției de prolactină. În același timp, există dovezi că pacienții cu efect antitumoral semnificativ după tratamentul tamoksifenom- datorită scăderii nivelului de prolactină observat o creștere temporară a nivelului estradiola-
Aceste rezultate mixte sugereaza ca tamoxifen la femei duce la stabilirea treptată a echilibrului hormonal și a homeostaziei, prevenind creșterea tumorii. S-au obținut date similare și opuse în experiment. La animalele cu indusa de DMBA droguri tumorii mamare a cauzat modificări similare în conținutul de prolactină și estradiol, indiferent dacă aceștia răspund la tratament sau nu. Sa sugerat că efectul principal al tamoxifen vizează direct celulei tumorale, în care medicamentul blocheaza legarea estrogenului la receptor estrogenspetsificheskom în celula țintă. Acest fenomen este o unitate directă de atașare de estrogen la o celulă tumorală ar fi recunoscut mecanismul principal de acțiune de droguri.
Împreună cu acțiune directă asupra celulelor umfla tamoxifen poate duce la inhibarea creșterii tumorale prin alte mecanisme, de exemplu, acționând asupra funcției sistemului și ovarelor hipotalamo-hipofizar.
Aceste puncte de vedere diferite cu privire la efectele biologice induse de tamoxifen, sugerează că efectul antitumoral al medicamentului din cauza diferitelor mecanisme de modul în care impactul asupra sistemului hormonal al organismului și acțiunea sa directă asupra țesutului tumoral. Indică dacă tamoxifen efect citotoxic direct asupra celulelor tumorale printr-o așa-numita origine substanta anti-estrogen, acum un răspuns clar în literatura de specialitate.
Farmacocinetica și metabolizarea. Acțiunea 14C-tamoxifen în organism și modul în care bispransformatsii studiat în diferite tipuri de animale - rozătoare, câini și maimuțe rhesus. In administrarea orală a medicamentului este bine absorbit în stomac. Plasma de sânge este marcat 2 nivel înalt de ridicare marker radioactiv. Primul vârf este înregistrat prin 1- 6 ore după administrarea medicamentului, iar al doilea -. 24-44 h după droguri circulă în sânge suficient de mult timp. Radioactivitatea plasmei este redusă lent. Ca la câini și șobolani arată circulația intrahepatică a medicamentului. Registered 2 timp de înjumătățire a etichetei radioactiv din serul sanguin. Inițial de înjumătățire de 5-22 ore (în funcție de specie), iar a doua perioadă este de 25-170 ore.
Izolarea tamoxifen prelungit și are loc în două etape. timpul de înjumătățire biologică a medicamentului marcat de pornire este 24-53 ore, iar timpul de „final“ poate fi extins de la 3 până la 18 zile. Scoaterea acestuia din organism are loc în principal în fecale (aproximativ 80-90% din radioactivitatea administrată) și foarte puțină urină. Și iese în evidență la șobolani 22-53% în prima fază în bilă și la câini - 20 la 21% din radioactivitatea administrată. Este apoi re-absorbția medicamentului din intestin (șobolani - 57%, iar la câini - 69% din medicamentul marcat). Tamoxifenul cum este depozitat în organism pentru o lungă perioadă de timp și să-l reciclați.
Medicamentul este eliberat aproape exclusiv sub formă de metaboliți. Metabolism din diferite specii sunt foarte asemănătoare. Produsele marcate biotransformare care apar în fecale și urină în primul rând ca glucuronoconjugații și altele, precum și metaboliți polari indefinit. substanța originală este detectată în fecale sub formă de urme. Câinii din fecale să aloce 4, și de bilă - 2 metabolit. Identificarea acestor metaboliți indică faptul că atât fecale și bilă, în prima etapă a biotransformării este hidroxilarea inelului aromatic tamoxifen - este principalul metabolit preparatul monohidroxilici. Următoarea etapă este formarea dihidroxi și apoi - metoksimetabolitov. Hidroxi parțial conjugat cu acid glucuronic și ulterior parțial alocate sau re-absorbit din intestin după scindare hidrolitică. În experimentul monogidroksitamoksifen a fost mai activ anti-estrogen decat tamoxifen in sine. Este posibil ca acest produs promovează biotransformarea și antiestrogen efectul medicamentului.
Farmacocinetica și biotransformarea 14C-tamoxifen, de asemenea, a studiat la femei. Nivelul maxim al radiomarker în plasma sanguină după administrarea tabletelor de medicament în doza terapeutică de 0,3 mg / kg, se observă de la 4 până la 7 ore. Aceasta corespunde la 0,06-0,15 ug de tamoxifen în 1 ml de medicament nemodificat a fost de 20-30%. plasmă Timpul de înjumătățire este de 11 ore. Apoi, nivelul de radioactivitate în sânge este redus treptat, iar după 2 săptămâni. corespunde la 0,013 mg de tamoxifen în 1 ml, adică după administrarea orală într-o doză terapeutică zilnică este asigurat un nivel ridicat în sânge pe o perioadă destul de lungă. Acest lucru este evidențiat printr-un mare timp de sale biologice de înjumătățire. Medicamentul este eliminat din organism destul de lent și, în principal în materiile fecale. Când se monitorizează în adâncime pentru 8 zile în urină a relevat aproximativ 9% din radiomarcare și în fecale - 20% - după 2 săptămâni. în fecale a fost găsit 51%, iar în urină - 14% din medicamentul marcat și a metaboliților săi. Ca și în cazul animalelor, femeile sala de bal excreție din organism, tamoxifen este întârziată. Calculele indică faptul că biologică timpul de înjumătățire este de aproximativ 4-9 zile. Principalul metabolit la om este, de asemenea, monogidroksitamoksifen. Deoarece medicamentul în sine și a metaboliților săi în fecale se găsesc sub formă de conjugate polare.
Dezvăluit în experiment tamoxifen de tratament gastro-renale confirmate în organism de sex feminin. Sa sugerat că tamoxifenul poate acționa ca un glucuronid detonator, din care sub influența enzimelor eliberate metabolitului gidroksilatny. Prelungire efectul antiestrogenă al medicamentului, probabil, se datorează reciclării renale enterice atât tratamentul cu tamoxifen, iar principalul metabolit - monohidroxilați forma.
Indicații de utilizare a medicamentului. Efectul antitumoral al tamoxifen pe baza proprietăților sale anti-estrogen. Este recomandat pentru tratamentul cancerului de sân avansat și avansat la femeile cu metastaze multiple la diferite organe și țesuturi. Acesta arată, de asemenea, efectul terapeutic al cancerului de sân la bărbați, ovare și cancer de uter. Există dovezi de eficacitate în melanomul malign și carcinomul cu celule renale. Preparatul este utilizat pentru tratamentul paleativ al pacienților cu carcinom mamar generalizate, chirurgie sau radioterapie, care nu sunt prezentate, sau după îndepărtarea chirurgicală a tumorii pentru a corecta statusul hormonal.
tamoxifen activitate antiblastic corespunde aproximativ celei obținute prin androgen sau terapia cu estrogen. Cu toate acestea, în comparație cu terapia hormonala clasica deja recunoscut cu efecte secundare Tamoxifen nu sunt atât de grave și apar mult mai puțin frecvent, iar mecanismul de acțiune antitumorală a acestor tipuri de efecte endocrine sunt diferite.
Este de asemenea posibil utilizarea profilactică a medicamentului sau numirea în cazurile care sunt rezistente la terapia citotoxică.
Tamoxifenul este utilizat singur, în combinație cu radioterapia sau alți agenți citotoxici.
Mai cedat la resorbția metastazelor tumorale în țesutul moale și osos. Medicamentul trebuie prescris de san cu pacientii cu cancer de menopauză artificiale sau naturale. Eficiența poate fi realizată în peste 50% din cazuri cu remisiuni de până la doi ani. Efectul terapeutic poate fi la pacienții care sunt premenopauza, in special cu tumori estrogen-retseptorpolozhitelnymi.
Metoda de aplicare. Pornind de dozare zilnică de tamoxifen este de 20 mg (1 comprimat de 10 mg de 2 ori pe zi), atunci doza a fost crescută până la 30 mg, și 7-10 zile - până la 40 mg pe zi (20 mg - 2 comprimate - de 2 ori pe zi ). Dacă este necesar, și în absența efectelor secundare doza zilnică poate fi crescută la 60 mg (3 x 20 mg). Tratamentul este de obicei lung - 2,5-3 luni, și, uneori, mai mult .. curelor repetate prin intermediul I-2 luni.
Efect secundar. Cei mai multi pacienti tolereaza fântânii de droguri, fără toxicitate specială. Reacțiile adverse sunt rare, am exprimat slab. În timpul tratamentului pe termen lung cu doze mari de tamoxifen poate fi pierderea poftei de mâncare, greață și uneori - mareele. Ocazional, există erupții cutanate slabe pe fata, gat, piept, hemoragii uterine, hipercalcemia. Există cazuri de durere în leziunile. Reducerea dozei și creșterea intervalului dintre doze de medicament poate afecta aspectul.
Contraindicații. Nu este recomandat să prescrie un medicament pentru femei inainte de menopauza.
Formularul de eliberare și de stocare. Tamoxifen companii diferite produc tablete care conțin 10, 20, 30 și 40 mg de medicament. A se păstra într-un loc întunecat, rece pe lista B.
În Occident piața principală a exportatorului - o companie britanica «Zeneka».
In ultimii ani, medicamentul a produs în Ucraina și importate din Ungaria, Finlanda, Republica Cehă, Germania, India, Israel, Lituania, Elveția, Suedia, Austria, Statele Unite ale Americii, Franța.