Platin

Video: Platin (11) Jigger Extracția - torential aversă & Lumina telefon mobil (1 din 2)

Platin - Platinum.
Platin - un medicament care aparține unei noi clase de substanțe antiblastice - complecși de platină. În căutarea mai activă I mai puțin toxic decât cisplatina (SUA) sau Platidiam (Republica Cehă), substanțe dintre derivați de platină au fost sintetizate în compusul URSS, structura chimică este foarte aproape de cisplatină. În acest sens, un atom de hidrogen, la ambele-NH-rpynnax înlocuit cu gruparea hidroxil OH. Prezența în hidroxilamină liofilici preparatul moleculă ligand (NH2OH) conduce nu numai la o solubilitate crescută, dar, de asemenea, pentru a îmbunătăți reactivitatea complexului aminplatina tsicdihlorodigidroksil- - neelektrolit. În structura platinelor ca Platidiam este tsisformoy compus anorganic și reprezintă tsisdihlorodigntsroksilaminplatinu. Această pulbere cu granulație fină este de culoare galben sau verzui deschis, bine și rapid solubil în apă și solvenți fiziologici. Conform literaturii de specialitate, platină se dizolvă în apă în 40 de ori mai bine decât cisplatina sau Platidiam.
Experimentul a demonstrat activitatea antitumoral mare de platină, din spectrul de tumori și puterea nu este inferior la cisplatina de droguri din America, iar în unele tipuri de tumori transplantate, chiar depășind ultima. În urma studiilor clinice de succes în 1988, platina este aprobat pentru uz medical.
Medicamentul este termolabile, cu toate acestea, a creat o formă de dozare liofilizată, pentru care condițiile speciale de cristalizare alese, spălare și uscare. Forma de dozare Platinum este o pulbere liofilizată sterilă uscată ambalate în fiole. Compoziția cu excepția formei de dozare a medicamentului include manitol și clorură de sodiu - ambele componente sunt incluse pentru a crea izotonicitatea necesară și soluția izovyazkosti. clorură de sodiu Stabilizatorii și citrat (acid citric) sunt utilizate pentru soluția apoasă. Pentru administrare intravenoasă, conținutul fiolelor se dizolvă în 10 ml de apă pentru injecție.
Pentru a reduce toxicitatea și de a spori activitatea antitumorală a platinei administrat în lipozomi servește.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Un avantaj important al platina inainte de PLATIDIAM (cisplatina) este toxicitatea sa inferioară. In experiment, parametrii doze letale a fost de 2 ori mai puțin toxic decât analogii cehi (jumătate din doza letală de platină de 24 mg / kg cisplatin sau platidiama- 12 mg / kg) din SUA și.
Când doze toxice administrate de intoxicație dezvoltat treptat timp de 1-2 săptămâni, masa corporală a redus dramatic la animalele împotriva diareei severe și pierderea de apă. Decisiv în acest caz, sunt organe, rinichi și intestin subțire hematopoietic. Apare Proteina de urină, crește cota sa.
Spre deosebire de cisplatin, platina in experimente acute cu o doză subletală unică administrată în splină cauzează scădere de 20% a activității enzimei ciclului acid folic conținând sulf serinoksimetil transferaza.
După o singură injecție animale MTD platină peste
luni o ușoară scădere a greutății corporale, comportamentul și starea generală a lor practic nemodificată. Cu toate acestea, ca și aplicarea unei doze subletale, medicamentul are alchila efect secundar necaracteristic asupra rinichiului și intestinului subțire, și sistemul hematopoietic. Din partea de organele hematopoietice o aplazia medulară marcată, atrofia ganglionilor splina, timusul și ganglionii.
Spre deosebire de platine cisplatina cu administrarea repetată la doze terapeutice echivalente nu are nici o acțiune leykopenicheskogo pronunțată și nu cauzează schimbări semnificative în cantitatea relativă a celulelor sanguine, scăderea greutății corporale și a compoziției urinei. Activitatea cardiace la animale, potrivit ECG, precum și corpurile de masă nu sunt schimbate. Modificările morfologice în tubii renali reversibile.
Odată cu creșterea dozei de tratament de 2 ori (prin administrare repetată) din greutatea corporală a animalului este redusă și dispepsie apar din schimbările în hematopoieză. Inițial, numărul total de celule albe din sânge este crescută, iar la 1 luna redusă, în principal din cauza agranulocytes. De asemenea, celularitatea a redus în nodurile de măduvă osoasă, splina, timusul și ganglionii. Aceste modificări sunt reversibile. Leucopenia și trombocitopenia adesea întârziată.
Unul dintre efectele secundare tipice ale platină cum ar fi cisplatină și înregistrate în permanență la animale și complicând utilizarea lor în clinică se exprimă toxicitate renală. Vivo la animale toxicitate cronică manifestată crescută gravitate urină specifică, precum și conținutul de creatina, azotul rezidual și uree în serul sanguin. Microscopic determinat imagine de jad. încărcare apă în perioada de aplicare de administrare poate fi redusă toxicitate renală, sindrom renal complet oprirea sau reducerea simptomelor sale, atunci când este utilizat în doze toxice ale medicamentului. Prin acțiunea de platină în doze terapeutice, atât enzima hepatice conținând SH-grup (-H4 folat dehidrogenază în serina oksimetiltransferaza) au prezentat rezistență.
La doze terapeutice în sinkers experiment are un efect imunosupresiv moderat asupra limfotsitoliticheskoe și organe care conțin elemente kmmunokompetentnye. Proprietățile alergene sunt ușoare.
La doze mari de medicament toxic sau subtoxice conduce la imunosupresia severă. La o doză egală cu LD10, platină determină o scădere marcată a răspunsului imun, o populație de anticorpi inhibă celula (AFC), splina animalelor. Gradul de inhibare depinde în mare măsură de momentul administrării (înainte și după stimulare antigen). Gradul de acțiune imunosupresivă de platină introdusă după 24 și 48 de ore post-antigen, într-o 20-30 de ori mai mare decât nivelul de depresie atunci când sunt administrate înainte de provocarea antigenului, simultan sau după 72 de ore post-imunizare. Sa constatat că sensibilitatea maximă a răspunsului imun coincide cu o perioadă de proliferare ridicată a celulelor progenitoare implicate în divizare după stimul antigenic.

Video: Platin - rămâne pentru totdeauna

Pe măsură ce se apropie de vârf al răspunsului acestor celule proliferare atenuează treptat. Rezultă că medicamentul afectează în cea mai mare parte din populația de celule care locuiesc în ciclul mitotic. Dar tsiklospetsificheskoe acțiune de platină nu se limitează la celule în mitoză. Odihnindu celule (etapa Go), deși într-o măsură mai mică, dar sunt, de asemenea, sensibile la droguri. Acest lucru este demonstrat efectul limfotsitolicheskoe (scăderea celularitate a splinei, ganglionilor limfatici și timus) și imunosupresiei obținute la administrarea la un antigen. Dar imunosupresia maximă este de obicei un ordin de mărime mai mare decât efectele maxime citolitice.
Cu toate acestea, nu toate reacțiile animalelor sicomor imunitatea celulară are un efect depresiv. Chiar și în medicamentul IPOA nu suprimă imunitatea mediată de celule la animale sănătoase. Dimpotrivă, în condiții curs tolerabil de administrare sunt bine apropiată de doza terapeutică observată chiar și stimularea reacției blasttransformation a limfocitelor la continua I luni. Acest fapt a fost confirmat în spital - după cursul platan chimioterapie o stimulare marcantă a acestei reacții, deși durata activării era mică. stimularea fapt anumite reacții imune celulare și infiltrarea lymphohistiocytic aspectul în jurul regresează sub influența tumorii platină indică faptul că participarea activă a mecanismelor imune în efectul antitumoral al medicamentului.
Spectrul de activitate antiblastic nu inferior celui al PLATIDIAM de platină sau cisplatină. Experimentul arată platin egal cu activitate antitumorală cisplatină. Avantajul medicamentului este că acesta are un efect inhibitor puternic asupra tumorilor solide animale. In timpul resorbției tumorilor solide relevat morfológicamente lymphohistiocytic infiltrarea intensă în țesutul conjunctiv lax jurul celulelor tumorale și în stroma lor. Spre deosebire de agenți de alchilare utilizați platină nu produce în masă și karyorrhexis reticuiări cromozomi. modificări distrofice profunde apar în celulele tumorale, în cele din urmă ceea ce duce la liza lor. Este recunoscut faptul că o astfel de proliferare intensă a celulelor sistemului imunitar joacă un rol important în efectul antiblastic de platină. Eficacitatea medicamentului este destul de rezistent.
Există dovezi privind o creștere semnificativă a activității anti-tumorale (de 2-3 ori) platină atunci când sunt combinate cu sarcolysine și prospidina. Numărul de tumori solide complet resorbite si ganglionii metastatice (pentru carcinom pulmonar Lewis și melanom B-16) este crescută în mod particular. Animalele deținute după chimioterapie combinație trăi mult timp fără recurență.
Mecanismul de acțiune. In celula tumorală cauzează platinele inhibare selectivă și susținută a sintezei ADN-ului, rupând astfel multiplicarea și divizarea celulelor. Astfel, se constată modificări semnificative în structura dezoksinukleoproteida (NPD), este o violare a interacțiunilor intermoleculare dintre proteine ​​și proteine ​​cu ADN-ul, precum și o destabilizare puternică a ADN-ului. Aceasta cauzează nu numai interacțiunea directă platină cu ADN-ul, dar, de preferință, se realizează în mod indirect, prin proteine ​​de comunicații. Este bine cunoscut faptul că funcționarea sistemului ereditar al stării structurale de celule a ADN-ului și DNP, și starea interacțiunilor intermoleculare joacă un rol important în aceste structuri și pot face o diferență semnificativă în punerea în aplicare a efectului anti-tumoral al medicamentului. În condiții in vivo marcat inhibarea sintezei ADN-ului în celulele tumorale observate numai după 96 ore.
Izolate Culturile de celule de carcinom ovarian nuclee (Caov) Piese de năvod are ca rezultat o inhibare marcată a sintezei ARN, care este bifazică. După prima fază de decelerare rapidă începe a doua fază este relativ lentă, substanțial completă în 1 oră după incubare. În concentrație care furnizează efectul citotoxic și antitumorală, platină conduce la inhibarea sistemului ARN-sintetizare la 60-80%. Concentrațiile mari de medicament poate opri sinteza ARN.
Viteza de inhibare ridicată de dezvoltare a sistemului de ARN-sintetizare în nucleele izolate ale celulelor tumorale sub influența platinei poate depune mărturie în favoarea unui efect direct asupra ARN-polimerazei în locul activității ADN.
O modificare substanțială a structurii și fizico-chimice proprietățile proteinelor histonice nucleozomilor compuse, adică posibila implicare a componentei de proteină a cromatinei în punerea în aplicare a efectului medicamentului. De droguri interactioneaza cu histona H1, iar H2A histonelor și H2B, formând punți intermoleculare implicate în formarea miezului nucleozomului. În același timp, ea îmbunătățită agregarea histonelor, crește gradul de polarizare. Astfel de schimbări în partea de histone a modificărilor cauza nucleozomilor nu numai în complexul structural de histone - ADN-ul, dar in functionarea ADN-ului în celulă.
Modificări în unitățile structurale de cromozomi duce la o încălcare a funcționării acestora, fragmentare multiplă, aberații de schimb cromatidic (în celule de hamster chinezesc), indicând faptul că efectul citotoxic al medicamentului. Se presupune că de platină, în primul rând, nu acționează în cromozomi și alte organite celulare, în special lizozomii. Iar distrugerea lizozomi duce la eliberarea anumitor enzime si digera propriile lor cromozomi celule, care se manifestă sub formă de fragmentare multiplă.
Sa sugerat că medicamentul afectează procesele metabolice ale altor componente intermediare ale celulei, ceea ce conduce la normalizarea homeostaziei sale, procesul tumoral afectata. In tumora detectat dezintegrarea intensiva a proteinelor tisulare și normalizarea activității enzimelor proteolitice interstițiale - alcalin și acid proteazelor hepatice.
Pe ascita carcinom de celule model de tumoare Ehrlich arătat că, atunci când o reducere semnificativă a fluidului ascitic și numărul total de celule tumorale indicații timpurii citologice de deteriorare a celulelor tumorale și leucocitele (picnoza nucleelor, lipsa pieselor de divizare, apariția celulelor gigant unice) apar încă din primele 6 ore după administrarea medicamentului. La un moment ulterior aceste indicații citologice de daune exprimate în mod clar. Astfel, efectul citologic nu este legată de un efect specific asupra anumitor faze ale ciclului mitotic.
Farmacocinetica și metabolizarea. Cu metoda radiochimice arată că l9lPt-platin la șoareci când se administrează intravenos inegal distribuite în organe și țesuturi. În 5 minute nivelul de radioactivitate al sângelui și cele mai multe organe atinge valori maxime. Timpul de înjumătățire plasmatică a radioactivității din sângele animalelor intacte este destul de lungă - aproximativ 40 ore Nivelul de corpuri de etichete radioactive dispuse în următoarea ordine descrescătoare :. rinichi, piele, splina, ovarele, ficatul, timusul, glandele suprarenale, ganglionii limfatici, plămânii și osul coapsei. Cele mai mari valori ale etichetei radioactive înregistrate în perioadele ulterioare, în special în rinichi, piele, splina, ovarele, adică în organele la care tropismul formularea prezintă și efectul său biologic (antitumorale sau toxice) sunt mai pronunțate. In rinichi, ovare, splină și timus radiofarmaceuticului acumulează lung și treptat. Dintre organismele rămase, etichetate ca medicament și metaboliții săi sunt eliminate treptat.
Animalele cu tumori în faza inițială de eliminare a radioactivității din sânge este mai rapid, iar în faza finală a încetinit, rezultând un nivel mai ridicat de cele mai multe organe, în comparație cu animalele intacte. Este important ca timpul de înjumătățire la animale cu tumori in mod semnificativ mai mare decât în ​​zonele intacte. acumularea selectivă a medicamentului marcat în tumora nu se produce, cu toate că resorbția sa a celulelor tumorale este foarte lent. Rinichii preparare afișat, animalele cu tumori mai lent decât în ​​sănătoși - 3 zile 31 găsite în urină și 37% din radioactivitatea administrată, respectiv.
Detalierea un număr de farmacocinetică în probleme obținute prin utilizarea metodei de analiză de activare cu neutroni. Experimentul arată că modificarea concentrației după administrarea de animal platină platină se produce prin platou tip scurt, urmat de un declin prelungit pentru țesuturi endocrine organe (hipofiză, tiroida, glande suprarenale, timusul), gonade și intestin subțire. Mai mult decât atât, pe fondul unui declin monotonă la intervale regulate, a marcat creșteri de concentrare. Tissue de cele mai multe organe în intervalul de la 1 la 7, în prima zi a gradului observat de dependență a concentrației de platină în funcție de timp. Splina se observă o creștere monotonă a conținutului de platină de 5 zile, urmat de un relativ constant, alternând cu suișuri și coborâșuri.
Un conținut relativ scăzut al medicamentului găsit în țesutul cerebral mozga- coeficient scăzut de determinare pentru testicul și a țesutului cardiac, în timp ce conținutul ridicat de platină de țesut de rinichi timp de 7-10 zile. Indicatori de retragere din țesuturi întregi de sânge, mușchi, ficat, de stomac și noduli limfatici pulmonare, aproape de vezica urinara.
Purificarea corpului de droguri apare, de obicei în decurs de 1 săptămână, dar pentru cele mai multe țesut timp de înjumătățire de cel mult 5 zile. Conform opiniei actuale, platina excretat mai repede din organism decât cisplatină (Platidiam). După introducerea conținutului maxim de platină și cisplatină platină a fost găsit în rinichi, splină și ficat.
In timpul incubarea celulelor tumorale cu medicamentul se leaga de ADN-ul din nucleul celulei, precum și la proteinele citoplasmatice și nucleare, având ca rezultat transformarea elastoplastic, adică modificarea chimică postsynthetic a grupelor reactive de proteine ​​de enzime diferite in celula, ceea ce duce la o schimbare în structura cuaternară și activitatea catalitică. Platin ca cisplatina, reacționează cu diferite grupări funcționale ale proteinelor, inclusiv azotul imidazolic al histidinei în heterociclu, atomul de sulf din restul metionină din grupe NH2-end, cu S-S și SH-grupuri ale resturilor proteice. Se constată că dozele mari determină o scădere marcată a activității serin oksimetiltransferazy în splină - enzimă folic ciclu acid care controleaza biosinteza in formarea de celule de timidilat și ADN-ului, deși alte Denaturarea ireversibilă a enzimei care are loc ciclul-H4 folat dehidrogenaza conținând sulf.
Indicații de utilizare a medicamentului. Platin este prescris pentru adulți cu tumori maligne celulelor germinale testiculare (teratoblastoma, carcinom embrionar, tumori seminom structura eterogenă), cancer ovarian, tumori cap si gat, melanomul metastatic. Mai mult decât atât, medicamentul include diferite scheme de chimioterapie combinat.
Dozare și Administrarea. O soluție preparată ex temporae. Conținutul fiolei (15 sau 30 mg) se dizolvă în 5 sau 10 ml apă pentru preparate injectabile, respectiv. Soluția rezultată a fost adăugată la 400 ml de soluție de clorură de sodiu izotonică. Medicament administrat zilnic pe cale intravenoasă (40 picaturi la 1 min) într-o doză de 60-100 mg / m2. Cursul de tratament - 4-5 zile.
Cu tolerabilitate bună și absența manifestărilor la pacienții cu cursuri repetate de toxicitate efectuate după 3-4 săptămâni. dar nu mai mult de trei cursuri pe ciclu.
Tratamentul trebuie efectuat sub rinichi regulate de control, ficat, și starea hemopoetic. Se examinează urina, uree, acid uric, creatina AF, ACT, LDH, fosfataza alcalină, conținutul de leucocite, trombocite și eritrocite. În legătură cu efectul întârziat al medicamentului asupra testelor de hematopoieză trebuie efectuată în termen de 1 lună de la un curs de chimioterapie.
Efect secundar. In timpul tratamentului platan pot să apară tulburări dispeptice (anorexie, greață, vărsături), gemotoksichnosti moderate (leucopenie, trombocitopenie, anemie), tulburări ale ficatului. Uneori pot exista slăbiciune generală, dureri de cap, boala, flebita, semne de Oto-și nefrotoxicitate, pseudo-reacție nu este însoțită de modificări ale parametrilor imunologici. Reacțiile adverse sunt reversibile.
În cazul toxicității renale (proteinurie, hematurie microscopica, cilindurie), crește conținutul de uree care depășește 7,5 mmol / l, creatinina mai mare de 115 mmol / l de acid uric mai mult de 400 mmol / l, precum și reducerea numărului total de capete de acuzare sub 3-10% și trombocite mai mic de 120-10 / l de tratamentul medicamentos trebuie întrerupt și să aplice mijloace normalizând acești indicatori.
Atunci când a întârziat inhibarea intervale hematopoieză între cursuri succesive se extind până la 5-6 săptămâni. Pentru a reduce efectele secundare numește overhydration provizorii sau diureza forțată.
Contraindicații. Platinum nu este potrivit pentru ballroom stare generală situată în stadiul terminal al bolii, bolile acute și cronice ale rinichilor, cu o încălcare a funcției lor, exprimată leucopenie și trombocitopenie, ulcer gastric și ulcer duodenal în faza acută, precum și a bolilor cardiovasculare. Medicamentul nu trebuie administrat femeilor gravide precum și în combinație cu medicamente care prezintă ototoxicitate sau nefrotoxicitate (de exemplu, antibiotic aminoglicozidic sau o cefalosporină, streptomicina, etc.).
Formularul de eliberare și de stocare. Platin produs ca o pulbere liofilizată, în fiole de sticlă sterile conținând 0,015 sau 0,03 g de produs. Pachetul de 10 flacoane. A se păstra la rece (la o temperatură nu mai mare de 10 ° C), protejat de lumină în lista A.
Medicamentul a fost dezvoltat și fabricat în Rusia.