Detalii despre cisplatină - cisplatină

Cisplatin - Cisplatinum.
Sinonime: Blastalem, VPD, non-plată, Platidnam, cis-ICP, Tsisdiaminodihlorplatina, Tsiplatan, cisplatin, Blastolem, Cisplalinum, CDDP, Cadiplat, Ciplatan, Cismaplat, Cispiatin, DDP, diamino, diclorura cisplatinul, Plastocin, Plastolen, Plaiidiam, Platinex , Platinol, Platinum, Platosin, piatiblastin.
compuși complecși ai metalelor de tranziție, în special compuși de platină - în urmă cu mai mult de 20 de ani, a fost deschis o nouă clasă de compuși chimici cu acțiune antispastică. Originalitatea acestei tendințe este ca tumora la chimioterapie clasă introdus de compus metalic anorganic, în timp ce marea majoritate a medicamentelor anticancer sunt structura chimică a substanțelor organice. Cisplatina - primul anorganic și extrem de eficient medicament anti-cancer. Mai multe mii de aceste substanțe chimice, cele mai active au fost prepararea minodihlorplatina cis-diam fost testat sau cisplatină, care este utilizat în prezent cu succes in practica oncologie.
Platinum compus complex este format dintr-un ion central sau de complexare - platină bivalent, în jurul căruia sunt coordonate liganzi monodentați - două clor și două molecule de amoniac în atom poziția cis, adică Acești liganzi sunt aranjate într-un complex construit pătrat pe o parte a agentului de complexare. Trebuie remarcat faptul că complexele geometrice configurație de platină joacă un rol important nu numai în ceea ce privește modificările proprietăților fizico-chimice, dar, de asemenea, în activitatea lor biologică. În special, aceeași compoziție a compusului complex de platină, dar având transstroenie nu prezintă activitate biologică și mai toxice.
Proprietățile fizico-chimice ale complexului cisplatin platină este neutru, ceea ce facilitează transportul său prin membranele celulare. Mobilitatea chimică a unui grup de substituenți este destul de mare, și creează condiții bune pentru legături cu centre nucleofilic de substraturi biochimice importante în organism. Este de asemenea important prezența medicamentului în structura moleculelor de ligand amină amoniac foarte activ.
Cisplatin - este galben-portocaliu pulbere cristalină, solubilă în soluții fiziologice și dimetilformamidă, în prezența ionilor de clor, care are loc fără formarea de akvokompleksov hidroliză toxice.
Cisplatina a fost elaborat și dezvoltat de cercetătorii americani și de mai mulți ani, a fost folosit în URSS. Apoi, cisplatină american a fost reprodusă în Cehoslovacia. Studiu de toxicitate farmacologie și proprietățile sale antitumorale, atât în ​​experiment și clinici din diferite țări a arătat că varianta cehoslovac este identic cu cisplatină american în compoziția chimică, proprietățile biologice, toxicitate și eficacitate. Acest medicament se numește „Platidiam“. Acesta este produs în Slovacia și este utilizat în instituțiile oncologic din țara noastră.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Cisplatina - compus foarte toxic. Parametrii de toxicitate acută de foarte scăzut. Astfel, doza de semilegale pentru rozătoare este de 12-14 mg / kg pentru câini - aproximativ 2,2 mg / kg pentru maimuțe este chiar mai toxic. indicele de droguri chimioterapeutic prea mic - aproximativ 4-8. Efectul biologic al complexelor de platină depinde de doza, care poate fi atribuită deficiențelor medicamentului. Există vârstă în dependență de tolerabilitate.
După administrarea la animale doze de semi simptome de intoxicație manifestă o scădere a greutății corporale, reducerea numărului de limfocite și reticulocitelor din sânge a țesutului atrofie limfoidă cu modificări morfologice ale celulelor splinei, timusul și ganglionii limfatici, hipoplazia măduvei osoase, apariția hemoragiei. Câinii apar adesea insuficiență renală cu modificări degenerative ale țesutului, pancreatită și maimuțe - miocardita, până la apariția unor focare de necroză în miocard.
IPoA provoacă efecte toxice reversibile în țesuturi și organe, care dispar după încetarea administrării.
tulburări morfologica observate mai ales în țesuturile cu un bazin proliferativ ridicat.
O caracteristică pozitivă a cisplatinei, în contrast cu alte medicamente citotoxice, este că animalele sănătoase la doze terapeutice nu provoacă modificări semnificative în hematopoieză. Codeală modificări moderate ale compoziției celulare de măduvă osoasă, care apar dupa utilizarea medicamentului, dezintegrarea rapidă și sunt reduse la modelul morfologic de bază și celularitatea. Adesea, există chiar și o supracompensare.
Indicat anemie moderată ca urmare a utilizării cisplatinei nu este asociat cu un efect toxic direct asupra eritrocitelor care circulă și se crede că se datorează efectului autoimune și mielosupresivă medicamentului.
După administrarea parenterală la o doză letală la câini, spre deosebire de om, există tulburări semnificative ale tractului gastrointestinal însoțite de greață și vărsături, care este asociat cu stimularea centrelor cerebrale corespunzătoare. Alte tulburări neurologice sugerează ototoxicitate, care este observată la om. Folosind contrast de fază și microscopie electronică de baleiaj la iepuri au arătat că, după administrarea medicamentului sunt deteriorate celulele păroase externe în bazală mai pronunțată decât în ​​helices superior cohlee.
Rezultatele cisplatin la o modificare ondulatorie a activității enzimei de oxidare microzomală. Dacă după 1 zi după administrare există o activitate semnificativă reducere a demethylase (48%) și hidroxilaza (31%), apoi 2 zile activitatea acestor enzime este redusă și hidroxilază - chiar depășește nivelul de referință. Apoi, din nou, există o reducere rapidă, cu o creștere în consecință a activității enzimatice, adică, medicamentului la animale conduce la modificări ale activității enzimelor de oxidare microzomală, caracterizate printr-o tendință pronunțată de a le stimula. Acest lucru sugerează că metabolismul cisplatina efectuat sistemul microzomală oxidaza.
Cisplatina experimental reduce oarecum sarcină toleranța gljuonnoj cu creșterea concentrațiilor plasmatice ale insulinei imunoreactive, cu toate că modificările morfologice au fost detectate în țesutul pancreatic. Se crede că schimbările în metabolismul glucozei din cauza secreției de insulină afectată.
Există dovezi că pre-incubare a medicamentului cu celule sanguine monocitare determină inhibarea selectivă a chemotaxia, în timp ce funcția fagocitară monocitelor și fungicide nu sunt încălcate.
In experiment au indicat un efect imunosupresiv slab al medicamentului. Dovezile clinice de rezultate bune de tratament cu rezistente la cisplatină tumori alchilații nu ne permit să vorbim
identitatea mecanismului lor de acțiune.
Cisplatin trăsătură distinctivă este aceea că, în timp ce reducerea reactivității imunologice globale conduce la o creștere a celulelor tumorale immunogennosgi în sine (ca un antigen) și, astfel, le face mai bine recunoscut de mai vulnerabile. Anafklaktogennye proprietăți ale medicamentului sunt ușoare.
Cel mai formidabil și limitarea pentru cisplatină este „nefrotoxicitate.

Chiar și atunci când este administrat în doze terapeutice ale medicamentului la animale sparte diureza, rata de filtrare scade ureea, creatinina și glucoză în sânge crește. În domeniul corticomedullary țesutului renal apar pronunțat distrofice, degenerative și schimbări necrotice, ocazional, dar nu și glomeruli sunt distruse. În mecanismul de rol principal nefrotoxicitate este dată de a perturba structura și funcționarea aparatului glomerular și permeabilitatea membranei glomerulare. Creșterea nivelului de glucoză în urină indică o încălcare a resorbtie sale. Cazurile de creștere în urina pacienților tratați cu cisplatină, conținutul ridicat-Pr-macroglobulina, care poate indica, de asemenea, la nesatisfăcător re-resorbție în tubulii. disfuncție renală au însoțit de creșterea creatininei serice și azotului în sânge, cu toate că aceste modificări sunt reversibile.
Și efect citotoxic antiblastic cisplatinei prezentat în mai multe modele experimentale: viruși și microorganisme, de plante și celule de animale precum tumorile transplantabile și leucemii. Multe date sugerează că medicamentul are un spectru foarte larg de activitate antitumorală antileucemică și ridicată la animale cu tumori solide și ascite, precum leucemiile și diverse geneza structurii morfologice - transplantabile induse viral.
In exemplul prezentat hepatom Zajdela selectivitatea acțiunii medicamentului: astfel, regenerarea țesutului hepatic de preparare nu are nici un efect citotoxic. Există informații și un proprietăți anti-cancerigene ale medicamentului in tumorile induse.
Studiul morfologică a țesutului tumoral după expunerea la medicament a arătat că efectul său citotoxic asupra țesutului tumoral (ca în țesutul normal) diferă fundamental de efectul citotoxic al agenților de alchilare caracteristice. Sa constatat că, sub influența cisplatina în procesul de inhibare a creșterii și regresia tumorilor implicate celulele imunocompetente. lymphohistiocytic infiltrare extensive care apar în timpul tratamentului sau în jurul focarelor individuale ale celulelor tumorale, așa cum este sugerat de unii cercetători, duce la heterogenization tumorii îmbunătăți proprietățile sale antigenice, și ca rezultat - o reactie mai puternice la distrugerea ei. Susținerea acestei ipoteze este faptul că, după șoarecii cura complete cu sarcom-180 solide și ascită șobolani cu leucemie Dunning animale pentru luna mulți „au fost imune la re inocularea tumorală a acestor tulpini. Aceste fapte arată interesul reacțiilor imune ale organismului în vigoare antiblastic.
Efectele citotoxice ale cisplatinei așa cum se arată în microorganisme. După adăugarea medicamentului la cultura de celule de Escherichia coli după finalizarea diviziunii unui ciclu pentru a forma o fibră alungită este terminată, iar celulele de drojdie sunt detectate mutații, adică format în pereche greșită de replicare. Când procesează porumb droguri germinate marcat inhibarea selectivă a diviziunii celulare mitotice. In celulele organismelor superioare de droguri duce la inhibarea diviziunii lor, pentru a crește volumul, apariția acumulării anormale mitozei în jurul microfilamente nucleu si umflarea considerabila a mitocondriilor. Faza cea mai sensibilă a ciclului celular în culturi de celule tumorale este o faza de sinteza ADN-ului. In cultura macrofage inhibarea mișcării celulei și opresiune activității lor fagocitare observate.
Farmacocinetica și metabolizarea. Farmacocinetica și farmacodinamia cisplatină au fost studiate atât experimental și clinic.
Pentru administrarea parenterală la animale sau când sunt administrate la medii de cultură de țesut nucleofile mai puternic decât apa sunt
proteine ​​cu care medicamentul intră o legătură puternică. Legarea de proteine ​​din sânge T- caracteristici disponibile pe mai multe medicamente antibpasticheskim, dar mai ales, cisplatină este ireversibilitatea complex - nu se descompune în condițiile corpului. Această facilitate nu este în măsură să identifice oricare dintre citotoxic sau efectul toxic.
După administrarea intravenoasă la animale a complexului obținut prin incubarea serului cu medicamentul, nu se observă nici un prejudiciu biochimice sau morfologice ale țesutului renal, în timp ce aceeași doză de medicament cauzează de obicei nefrotoxicitate severa. Din aceasta rezultă că cisplatina este în organism într-o formă activă numai perioada de timp care este necesară pentru formarea complexului cu proteine ​​din sange.
Diferența dintre liber (ultrafiltrat) și legat de proteine ​​(non-filtrare) o parte a preparatului este una dintre cele mai importante caracteristici farmacocinetice, ca în experimentul arătat că citotoxicitatea sa, probabil, nu numai că definește o parte asociată cu proteina. Se constată că lipirea și prin aceasta inactiva medicamentul contribuie în mare măsură la compuși cu greutate moleculară relativ mică. Timpul de înjumătățire al complexare medicament cu proteine ​​in cultura de tesut este mai putin de o ora. In acest mediu, detectat aminoacizi L-metionină și L-cisteină, care rapid și ferm legat cu cisplatină. In organism, medicamentul se leagă de albumină, transferină, gamma-globulină.
Atunci când se administrează la animale ser complex cu un preparat marcat (P) clearance-ul său este mai rapid decât atunci când este administrat în monoterapie I albumina serică. Într-un timp scurt, o parte considerabilă a radiomarcării este reținută în ficat - 15 minute în ficat a conținut 10,7% din activitatea injectată după 3 ore - 18,6%, și etichetat pentru această cifră de albumină este de 2,8 și 2,3%. Mușchii și piele nivelurile de ambele izotopi este aproape la fel. Sa dovedit că, chiar și după 6 ore, toate sicomor etichetate în sânge este legat. Proteinele imunodifuzia au prezentat nici o selectivitate în formarea legăturilor medicamentoase cu oricare dintre proteinele serice.
In plus fata de proteinele serice, cisplatina se leagă în mod activ la elementele celulare ale acesteia, în special în celulele roșii din sânge. Se arată că în decurs de 30 de minute cu 50% a etichetei radioactiv este asociat celulelor sanguine, iar restul de 50%, în stare nelegată era doar 1/3.
Cisplatina este distribuit în organe și țesuturi ale animalelor inegal. Medicamentul este depus rapid în principal în ficat, unde suferă biotransformarea în rinichi. In rinichi, a găsit acumularea maximă. concentrații relativ ridicate sunt determinate în piele, splina, glanda suprarenală, timus, uter, os. Conținutul acumulează în organe marcate cu platină este în ordine descrescătoare: rinichi, uter, ficat, piele, glande suprarenale, tractul gastrointestinal, ovare, splina, mușchi, testicule și cu atât mai puțin - creierul. acumulare selectiva in cisplatina tumorii nu apare, deși efectul biologic este cel mai pronunțat în țesutul tumoral. Același lucru se aplică în cazul în care țesutul testicular conținut de droguri este scăzut, iar in aceasta clinica organism cele mai multe tumori sensibile la acestea.
Excreția radiomarcator are loc în principal în urină și bilă maniera parțial integrat, care este descrisă de două sau trei exponențiale. O componentă este excretat foarte rapid - de înjumătățire prin eliminare variază de la 8 la 50 de minute și se crede că pentru a corespunde îndepărtarea complexului activ. Timpul de înjumătățire excreție al doilea component - de la 16 ore până la câteva zile și este, aparent, separarea platină din circulant, dar formele macromoleculare legate chimic. Timp de înjumătățire de eliminare de al treilea component,
cel mai lent extractibil din organism este de peste 5 zile, și probabil este ca parte dintr-o platină marcat, care este reținut în organele individuale.
Deși perioada inițială nivelul nu este asociat cu preparare de proteine ​​este redus la minim pentru câteva ore, concentrația totală în plasmă rămâne ridicat timp de câteva zile excreție în urină este paralelă cu curba care caracterizează prezența plasmei cisplatina nelegat: îndepărtarea mai marcat primele ore după perfuzia.
Prin modelul de calcul sa dovedit că rata de excreție a formei active a medicamentului joacă un important timp de perfuzie rol atunci când perfuzia rapidă de înjumătățire este de 25 de minute și la lent - 50-60 minute.
O persoană după administrarea curbei cisplatină clearance rapid în plasmă este bifazică în natură, cu un timp de înjumătățire 24 aprilie min pentru faza rapidă și 58-73 h - pentru lent. Atunci când este administrat la pacienți preparata1 timp de 1 oră aceste valori au fost 23 min și 67 h, respectiv. Urina excretat este redat timp de 4 ore și 17% în 24 de ore - 23% din formulare. urina totală excretată 70-90% din medicament. La om, ca la animale, medicamentul este localizat predominant în ficat și rinichi, în principal derivate din urina, iar pentru primele două zile vydelyaetsya- aproximativ 50% din medicamentul administrat într-o formă nemodificată, după care excreție este semnificativ încetinită. În tumorile umane a constatat, de asemenea, concentratii ridicate de ea.
Datele referitoare la parametrii farmacocinetici au permis să îmbunătățească modul de administrare a cisplatinei a constatat că după perfuzie timp de 20 de ore, față de perfuzie timp de 1 oră, preparatul este mai reținut în corp și medicamentului nelegat mai puțin activ este excretat în urină. Timp de 2 zile după perfuzia ora afișată 26,6-50% din medicament, iar după 20 de ore - 21,4-25,9% Capacitatea de a întârzia cisplatină în organism și prin reducerea excretia in urina a aratat manitol - cu manitol pe zi excretat 16% și fără ea - 40%.
Pe baza acestor date recomandate în utilizarea clinică metoda de perfuzie continuă, ceea ce reduce eliminarea medicamentului și crește acumularea lor în țesuturi, inclusiv tumori.
Lungul droguri întârziere în organism este, de asemenea, observată în prezența ascitei.
În timpul biotransformarea cisplatină 7 formează un produs de hidroliză. Acesta interacționează cu ADN-ul azotului din poziția 7 a guanina pentru a forma reticulare intra- și intermoleculare de ADN - proteine. Proteina plasmatică reacționează grupări tiol. În procesul de eliminare a medicamentului gasit in urina unor cantități mari de y-glutamintransferazy.
Cisplatina are o mare afinitate pentru enzime conținând grupări sulfhidril. ele devin inactive atunci când contactați preparatul cu aceste enzime.
Indicații de utilizare a medicamentului. spectru larg de activitate antitumorală a cisplatinei confirmat clinic. Medicamentul are un efect terapeutic pronunțat în tumorile testiculare maligne, cancer al penisului, vezica urinara, ovar, corpul si colul uterin, uter coriocarcinom, carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului, chlamydia. Un număr dintre acești pacienți pot realiza regresia completă a tumorii. Rezultate bune, dar într-un procent mai mic de cazuri sunt observate la limfom malign, cancer al glandelor prostatei și mamare, organele LOP, sarcom osteogenic la copii, sarcom de țesuturi moi, cancer pulmonar cu celule mici, neuroblastomul, sarcomul Ewing, retinoblastom, meduloblastom. Medicamentul sa dovedit eficace in cancerul de esofag, stomac, colon, piele, melanom, timom.
Posibilitatile de tratament medicamentos cu cisplatină aceste tumori pot fi îmbunătățite în mod semnificativ, iar efectul este îmbunătățit atunci când este utilizat împreună cu alte medicamente antiblastice alt mecanism de acțiune și natura. Clinicienii a demonstrat fezabilitatea și eficiența utilizării cisplatină în asociere cu diferite medicamente adriamicină, ciclofosfamidă, vinblastina, bleomicina, bleomitsetinom, dactinomicina, carminomicină, Fluorouracil și altele. Detectată sinergie între cisplatină cu radioterapie. Medicamentul este eficient într-un număr de cazuri rezistente la medicamente.
Dozare și Administrarea. Cisplatina se administrează intravenos sau intraarterial, poate fi jet, ci mai degrabă prin perfuzie continuă (6-48 ore). mai multe scheme și regimuri utilizate:
Prin 60-120 mg / m intravenos 1 ori in 3-5 saptamani.
50 mg / m - 1 și 841 zile a fiecărei luni.
30 mg / m intravenos 3 zile la rând, după 3-4 săptămâni.
30 mg / m intravenos 1 dată pe săptămână.
20 mg / m intravenos zilnic timp de 5 zile în rate de repetiție mono- și polihimioterapii- după 1 lună.
Pentru a slăbi efectele secundare hiperhidratării numește și diureza forțată. Inițial, se recomandă să se overhydration prin picurare intravenoasă 1200-2000 ml soluție izotonică de clorură de sodiu și soluție de glucoză 5%. Apoi, o singură doză de cisplatină a fost dizolvat în 10-25 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu sau apă pentru injectare și administrată în 400-1500 ml soluție izotonică de clorură de sodiu timp de 1-4 ore pentru a utiliza accelerație manitol diureză. - 30 g în 400-500 ml de solvent care au fost injectate cu medicamentul, fie simultan, sau după 30 de minute după administrare.
Postgidratatsiyu realizată prin infuzie de 500 ml de glucoză 5% la medicament dizolvat nu trebuie păstrat timp de 1 oră. Durata. In clinica, modurile de administrare poate varia, dar este clar că aplicarea acesteia în doze mari mai eficient.
Efect secundar. Efectul secundar major al cisplatinei este nefrotoxicitate, care depinde de doza administrată. Aceasta se manifestă prin creșterea conținutului de uree, acid uric și a creatininei în plasma de sânge, scăderea clearance-ului creatininei. hidratare suficientă și diureza mannitolovy reduce nefrotoxicitatea, în special după administrarea de doze mari de medicament. Destul de des pacienții au greață și sânge opresiune rvota- (leucopenie moderată și trombocitopenie, rar - anemie) este de obicei reversibilă. Uneori, există o pierdere (mai ales la copii), neuropatie, tulburări electrolitice auzului. Hepatotoxicitate manifestat creștere reversibilă a transaminazelor. În cazuri rare, există reacții anafilactice (tahicardie, scăderea tensiunii arteriale, dispnee, bronhospasm, umflarea feței, înroșirea pielii și erupții pe ea). Tulburările electrolitice sunt exprimate sub formă de hipocalcemie și hipomagneziemie cu dezvoltarea de mestecat spasm muscular. efect imunosupresiv exprimat suprimarea transformării blastice a limfocitelor.
Contraindicații. Cisplatina nu este recomandat pentru pacienții cu boli de rinichi, depresie, sânge, insuficiență circulatorie, precum femeile însărcinate și persoanele care, după un tratament anterior de droguri au avut simptome de alergii.
Formularul de eliberare și de stocare. Pregătirea pentru injectare este disponibil ca liofilizat uscat în flacoane sterile conținând 0,01 g (10 mg), 0,025 g (25 mg) sau 0,05 g (50 mg), cisplatină, 100 sau 250 mg de manitol și 90 sau 225 mg clorură de sodiu. Pachetul de 10 flacoane.
Depozitați într-un loc uscat, întuneric, la o temperatură nu mai mare de 4 ° C
Cisplatina produce în Austria, Statele Unite ale Americii, Belgia, Bulgaria, Marea Britanie, Germania, Israel, India, Italia, Lituania, Mexic, Rusia, Franța, Republica Cehă, Elveția, Suedia.