Tromboza și tendința de a trombozei - Farmacologie clinică

Video: Michael Panteleev - „Ideile moderne despre mecanismele de tromboză“

În prezent, există trei componente principale ale sangerarea se opreste (hemostaza): factori ai peretelui vascular, componentele plasmatice ale hemostazei și elementelor formate. Trebuie subliniat faptul că mecanismul general al hemostaza si tromboza are mici diferențe.
Pornirea hemostaza cuplul este deteriorarea peretelui vascular, care pot fi cauzate de ambele mecanice și chimice, inclusiv agent umoral, antigenul - anticorpi, etc. 1 inițiații agent de deteriorare în vasele sanguine o serie de procese, dintre care cele mai importante sunt activarea și eliberarea de substanțe vasculare perete tromboplasticheskih și conversia start fibrinolitică enzimă cascadă în endoperoxizilor de prostaglandine. Când acest lucru este eliberat din vascular tromboplastina tisulară peretelui și ADP, cuprinzând coagulare și hemostază, fibronectina, activator de plasminogen, care interacționează cu enzimele plasmatice fibrinolitice, prostaciclină (prostaglandine I), care acționează asupra lumenului vascular și agregarea trombocitelor. Deteriorarea peretele vasului nu conduce numai la stimularea sintezei de prostaglandine I în peretele vasului, dar induce, de asemenea, conversia unui număr pentru a forma endoperoxizilor prostaglandine - proagregantnyh, inclusiv tromboxan A2 și antiplachetară. Interacțiunea dintre prostaciclină și tromboxan este dependentă, va trombocitului adeziunea la peretele vascular și agregarea lor sau nu (Fig. 15). În strânsă legătură cu sinteza prostaglandinelor sunt ciclice fosfodiesterazei AMP și adenilat ciclazei, formarea de reglare și degradarea factor major ADP al agregării plachetare și a reacției de eliberare a substanțelor active. Ca urmare a aderenței (I hemostazei faza) sunt eliberate din trombocite substanțe biologic active (factor antigeparinovy ​​de 4-thromboglobulin, serotonina, factorul tromboplastichesky 3 etc.), Precum privodya- ADF4 privat
fierberea agregarea ulterioară a plachetelor și creșterea unei (faza hemostază II) trombului. Activarea este procesul de formare a trombilor și trombusului consolidare trombostenina (III faza de hemostază).
Concomitent cu începerea activării plachetare se produce în cascadă de factori de coagulare, care contribuie, pe de o parte, conversia inactive la factorul activ XII influențat de contactul cu o suprafață străină (daune), iar celălalt - tromboplastină tisulară efect de activare asupra precursorilor factorilor de coagulare.

Fig. 15. Mecanismul de agregare plachetară:
• •• > - activare - - blocada - - sinteza, r * - excreția
Daylight factori inactive VIII, IX, X la forma activă prin reacția cu factorii V și VIII are loc în prezența factorului plachetar lipidelor care transformă protrombina în trombină. Acestea din urmă, la rândul său, determină un număr de unități de transformare intermediară fibrinogenului în fibrină (Schemele 16 și 17).
Cea mai mare valoare pentru prevenirea trombozei proprietăți antiagregante împreună cu peretele vascular are sistemul fibrinolitic și antitrombina III. Și, ca de coagulare a sângelui, fibrinoliza poate fi activat în două moduri: ca o activare internă declanșată de factorul activat XII în combinație cu ridicată kininogenom molecular (RMKG) și prin „extern“ - prin țesut (inclusiv vascular), activator al plasminogenului.

schema 16
Mecanismul de coagulare a sângelui
schema 17


cifre romane - factori de coagulare

Mecanismul de activare a fibrinolizei
RMKG - kininogen greutate moleculară mare solubil
Schema 18.

Indiferent de activarea căilor de fibrinoliză în sânge sunt transformate proactivator activator al plasminogenului care transformă plasminogenul în plasmină (Schemele 18 și 19). Ultima cauza degradarea enzimatică a fibrinogenului și fibrinei pentru a forma produși de degradare plasmină X, Y, D, E. Fragmentele X și Y au coagulante proprietăți pot crește vâscozitatea sângelui și a perturba microcirculația. Produsele de degradare ale fibrinogen (fibrină) D și E au activitate anticoagulantă și antiplachetară.
schema 19
trombina inactivare

În sângele circulant, diferiți inhibitori ai fibrinolizei: globuline, C inactivator, A1 și a2 antiplasmină, care interacționează cu elementele sistemului fibrinolitic, ceea ce duce la inactivarea acestora. Complexul de a2-macroglobulina-plasmina și antiplasmină-plasmina nu cauzează descompunerea fibrinogenului și fibrinei și este capturat de către sistemul reticuloendotelial. Soldul acestor componente va depinde de coagulare intravasculară sau nu.
În sângele circulă continuu atât agent antitrombotic potent - antitrombina III, heparina este un cofactor care este numai în legătură cu exercitarea efectului antitrombotic prin blocarea factorilor VIII, IX activat, V, VII, IX, și trombină. Ca o serin protează, antitrombina III și se leagă, de asemenea, enzime fibrinolitice. complecșii inactive ale antitrombina III - heparina - factor de coagulare sunt eliminate din fluxul sanguin prin sistemul reticuloendotelial al ficatului, splinei, pulmonare. Există boli care se bazează pe o deficiență congenitală sau dobândită de antitrombină 3 complicații tromboembolice însoțite.
Boli cu deficit de antitrombină 3

Notă. PE - embolism pulmonar.
Împreună cu arteriale locale si tromboza venoasa distinge coagulare intravasculară diseminată (CID), este un companion important al aproape orice boală gravă. Sub influența diferiților factori se produce microthrombogenesis intravasculare (depuneri de trombocite, fibrina, trombi mixt) în sistemul microcirculator. Acest proces poate avea loc acut (soc), subacută (pneumonie severă, sepsis) și cronic (insuficiență cardiacă congestivă) - poate capta întregul sistem corp sau microcirculația. Astfel, în mecanismul de trombi rol important apartine peretelui vascular, globulelor, factori de coagulare plasmatic si fibrinoliza, este un substrat pentru antitrombotice expunere.
În prezent, există următorii agenți antitrombotici: fibrinolitice și trombolitice, anticoagulante de acțiune directă și indirectă, agenți antiplachetari, și angioprotectors.

Trombolitici și fibrinolitice droguri

Există medicamente care cauzează distrugerea unui trombus (liză) și crește activitatea fibrinolitică a sângelui.
Mecanismul principal de acțiune al agenților trombolitici este scindarea enzimatică a fibrinogenului, pentru a forma produși de degradare ai fibrinei (fibrina). Cele mai utilizate medicamente streptokinaza (streptaza, streptoliaza, avelizin kabikinaza), este produsul vieții în hemolitic streptococ și urokinaza - un produs care este in urina si tesuturi umane.
Streptokinază, formând un complex cu plasminogenul proactivator, este convertit într-un activator care este capabil să transforme inactiv glu-plasminogen la lys-plasminogen sau Lys-plasminogenului în plasmină.
Urochinaza, obținut dintr-un produs natural - urina umană, activează direct Adâncimea și Lys-plasminogenul, transformându-le în plasmină.
Plasmina este degradarea enzimatică a fibrinei (fibrinogen). distinge Mai mult ekzotrombolizis (m. E. trombusului dizolvare în afara) și endotrombolizis (asociat cu penetrarea urokinază cu greutate moleculară mică și streptococi Trombilor spre interior și o suprafață de activare fiind pe toroane plasminogen de fibrina). Distrugerea rețelei fibrinei conduce la dezintegrarea elementelor constitutive ale trombusului (elementele formate, unități), iar ultima dezintegrare în fragmente mici, fie la curent de sânge sau de dizolvare a plasminei.
Multe proprietăți farmacodinamice ale agenților trombolitici sunt asociate cu circulația în fluxul sanguin produselor de degradare a plasminei de fibrinogen, care cauzează hipocoagulabilitati, inhibă agregarea eritrocitelor și trombocitelor, reduce vâscozitatea sângelui, induc o bronhodilatație. medicamente trombolitice îmbunătăți funcția contractilă a inimii atât prin îmbunătățirea perfuziei miocardice și în virtutea unui efect inotrop direct asupra miocardului ulterioare ale fibrinogenului produși de degradare (D și E).
Streptokinază se administrează numai intravenos, efectul maxim are loc în 30-60 de minute de la momentul administrării, și este direct proporțională cu doza. Activitatea fibrinolitică a medicamentului are loc în decurs de 4-8 ore, în funcție de doza. Parametrii farmacocinetici ai medicamentului au fost puțin studiată. Atunci când este administrat intravenos, este distribuit în circulația sistemică, cel mai mare număr sunt streptokinază (1311) în organe și țesuturi care conțin depozite de cheaguri de fibrină și mici. Medicamentul se leaga de anticorpi circulanți (antistreptokinazami) - acest complex este eliminat din circulație de către sistemul reticuloendotelial al ficatului și splinei și excretat în urină. Cercetătorii ruși dezvoltat depot streptokinaza de droguri (Streptodekaza) reprezentând streptokinaza, plantat într-o apă solubilă matrice purtătoare. Doză unică 250 000- 500 000 UI Streptodekaza efect fibrinolitic intravenos durează 12-24 ore, datorită clivajului lente a streptokinaza de transportator, precum și cele mai recente blocada sistemului reticuloendotelial. Există o experiență în tratamentul pacienților Streptodekaza cu infarct miocardic acut.
Există două pregătire urokinaza cu diferite activități biologice: țesut - cu o masă moleculară de 340 000 și uric - cu o masă moleculară de 54 000. Farmacocinetica urokinaza studiat folosind radioactiv 1311 este reprezentat ca o curbă cu două faze a concentrației de medicament în sânge este de 4-5 min 1 , 2-70 minute (atunci când este administrată intravenos). Medicamentul se leagă de proteinele din sânge și inactivată (clivat) de proteaze (az-macroglobulina a1-antitripsină, a2-antiplasmină, antitrombina III). mici fragmente ale acestor complecși sunt excretate în urină: o zi de - la 30 la 60 mg. Prin reducerea de droguri renale excretate semnificativ mai mică. Încercările de a dezvolta o formă de preparat pentru administrare orală.
Spre deosebire de streptokinaza urokinaza, care este un produs natural de anticorpi umani nu sunt formate.
Produsele derivate din veninul unei specii de șarpe (arvindefibraza, reptilaza), similară în proprietățile sale la trombină. Batroxobin determinând conversia fibrinogenului prin scindarea fibrinopeptide A de la ea, care polimerizeaza în particule mai mari de fibrină capturate de către sistemul reticuloendotelial al ficatului. batroksobiv Blood. asociate cu a2-macroglobulina și complexul este eliminat din circulație. Medicamentul are un efect direct asupra activator de plasminogen. Fibrina poate fi scindată de către plasmină.
Asupra funcției plachetare veninuri de șarpe nu au nici un efect, dar a redus din cauza hipo și afibrinogenemia vâscozității sângelui.
Cea mai mare concentrație observată în sânge, în câteva minute după injectarea intravenoasă, T1 / 2, care este egal cu 3-4 ch 24 de zile este de 2-3% din activitatea sa în sânge, pe zi, se alocă 30% dintre metaboliții din urină. După perfuzia intravenoasă gipofibrinogenemia observate timp de 12 ore.