Detalii de ciclofosfamidă - ciclofosfamida

Ciclofosfamida - Cyclophosphanum.
Sinonime: Ciclofosfamida, endoxane, B-518-ASTA, Clafen, CTX, ciclofosfamidă, Ciclofosfamidă, Cyclophosphamidum, Cyclophosphane, Cyclotosin, Cytofosfan, Cytophosphan, Cytoxan, Endoxan, Endoxana, Enduxam, Enduxan, Genoxal, Miltoxan, Mitoxan, Neosar, NSC- 26271, Procytox, Sendoxan.
Ciclofosfamida este un compus de alchilare a grupării de cloroetilamină fosforilate. Sinteza acestor compuși a fost efectuată în scopul de a obține compuși cu activitate latentă. Sa presupus că atunci când sunt ingerate, aceste produse extrem de reactive sub actiunea fosfatazei vor suferi o degradare enzimatică a comunicării P-N. Având în vedere că tumorile maligne, comparativ cu celulele normale este crescut conținutul de fosfatază acidă, compușii de acest tip trebuie să fie de preferință activat în celulele tumorale. În același timp, se credea că fosforilarea cloretil amină prin formarea unei legături amidice nu poate conduce decât la o scădere a bazicitatea atomului de azot, dar, de asemenea, pentru a reduce reactivitatea grupărilor cloroetil și, prin urmare, - scăderea toxicității. Materialele rezultate au fost foarte mici-toxice, dar are o activitate antiblastic slabă.
Astfel, a fost sintetizat cloroetilamină fosforilata ciclic, dintre care a fost izolat 2-oxo-2-di (p-cloretil) - aminotetrahidro-2,1,3-fosfoksazin, numit ciclofosfamida.
Pentru acest preparat, caracterizat printr-o grupare N-trimetilen, și gruparea cloretil doi. Este o pulbere albă cristalină, solubil în apă, alcool, cloroform, benzen, dioxan, dificil să se dizolve într-o soluție izotonică de clorură de sodiu, eter și acetonă.
Proprietățile farmacologice și efectele terapeutice. Proprietăți biologice și mecanismul de acțiune al ciclofosfamidei este semnificativ diferită de alți derivați de muștar. Acest lucru se datorează faptului că ciclofosfamida este forma „de transport“, care dobândește activitatea biologică în organism.
Medicamentul are o toxicitate scăzută și efect toxic ridicat de cumul: administrarea acestuia timp de 4 zile la 1/4 din rezultatele DL50 într-o intoxicație mai pronunțată decât o singură administrare a aceleiași doze totale. Repetate de zi cu zi a medicamentului în MTD timp de 2 săptămâni. medicamentul poate fi introdus un pic mai mult decât o singură administrare, care poate indica, de asemenea, reversibilitatea slabă a efectului toxic.
Efectul toxic al unei singure doze mari de ciclofosfamidă exprimată deteriorează starea generală a animalelor, pierdere în greutate, somnolență, letargie, apariția cistitei, funcții indigestie, inhibarea hemopoiesis. La animale, acolo conjunctivita, hemoragii mici, și, uneori, necroză a pielii. Moartea animalelor de la LDjo are loc în termen de 3 săptămâni.
Ciclofosfamida dovedit ca fiind foarte activ medicament anti-cancer, care are un spectru destul de larg de activitate. Sensibile la acesta demonstrat experimental transplantat induse și tumori spontane de diferite origini și structuri morfologice: tumori solide ale epiteliului, origine conjunctive și limfoidă, diferitele forme de leucemie.
Sensitive a fost modelul bolii Hodgkin la șoareci 5IL / j, precum și modelul de ascită cancerul ovarian uman transplantable. efect terapeutic pronunțat a fost observat în miosarkomy xenogrefei HS-1 și cancer de piele scuamoase uman. tulpini de rezistență la medicamente au fost condrosarcom umane și angiosarcomul și culturi primare de tumori intracraniene umane.
Ciclofosfamida inhibă dezvoltarea recurență postoperatorie și metastaze la distanță transplantate sarcom CCK șobolani hloroleykemii carcinosarcoame DS și cancerul de sân spontane la șoareci SZNA, are un marcat antimetasta sub acțiunea carcinomului Brown-Pearce la iepuri, Walker carcinosarcoame la șobolani, și în 40-50 % din cazuri a existat o vindecare completă a animalelor. Reducerea frecvenței tumorilor methylcholanthrena induse la șoareci și de a crește durata de viață a animalelor este observată chiar și la administrarea dubla de ciclofosfamidă la 100 mg / kg.
Activitatea medicamentului depinde de metoda de administrare și regim. Experimentul arată că metoda intravenoasă prezintă avantaje față de administrarea orală, este recunoscută ca fiind cea mai eficientă administrare regională intraarterială. de inhibare a creșterii tumorale transplantabile este mai pronunțată atunci când medicamentul într-o singură aplicație MTD. chimioterapie ciclofosfamida are un indice ridicat și o lățime mai mare de acțiune terapeutică este o selectivitate relativ slabă.
efectul antiblastic al medicamentului este însoțit de semne morfologice distincte ale țesutului tumoral leziuni: Activitatea mitotică a inhibat observat diskompleksatsiya celulele, polimorfismul lor ascuțite (număr mare de celule gigant urât multinucleate, mitoze anormale, focare multiple de necroză), al distrofici exprimate și modificări degenerative care duc la moarte și liza celule. Aceasta crește activitatea lizozomale și mitocondriale enzimelor precum nivelul de AMPc și GMPc. Mai târziu moartea la fața locului a celulelor tumorale și zonele înconjurătoare ale necrozei are loc proliferarea țesutului conjunctiv. Acest lucru se schimba dramatic tumora rețea circulator: vasele de sange se dilata, densitatea patului capilar și proprietățile de scurgere ale peretelui vascular sunt îmbunătățite.
Ciclofosfamida, spre deosebire de alte leykotoksichnostyu cloroetilamină are mai puțin pronunțată. Profunde și persistente schimbări în toate stem hemopoetic de șobolani și șoareci a arătat numai după administrarea de ciclofosfamidă în doze toxice și subtoxice. Numărul total de leucocite este redus cu mai mult de 50% în primele 5 zile, iar a 10-a zi - 70-80%. Cel mai sensibil la lymphopoiesis de droguri - a numărului limfocitelor numărul de leucocite a scăzut în paralel. Acest lucru crește intensitatea limfocitelor din sânge ultraviolete fluorescență. Numărul de granulocite scade ușor, atunci este relativ crescută. Deplasările trombotsitopoeza și eritropoeza nesemnificative. recuperare hematopoietică are loc în decurs de 2-3 săptămâni. și se încheie în termen de o luna.
În măduva osoasă a animalelor crește numărul de celule mieloide imature cu un număr crescut de baeof citoplasmatic Ilia și scade conținutul elementelor de eritropoieza. Există neutrofilelor mari stab cu gipersegmentirovannymi și nuclee fragmentat-hiper și celulele multinucleate. Semnele inițiale ale myelopoiesis de recuperare observate deja după 1 săptămână. procesele reparative sunt însoțite de apariția celulelor focare hematopoieză și stem hematopoietice în ficatul animalelor.
Rezultate Elemente studii citochimice myelopoiesis indică rearanjare funcțională a citoplasmă lor, care este însoțită de o creștere a conținutului de substanțe PAS-pozitive, apariția sudanofilnyh granule peroxidaza bogat, activitate crescută a fosfatazei acide și alcaline.
animalele Inhibarea hematopoezei după injectarea în MTD instabil, dureaza doar 3-5 zile, urmată de o recuperare rapidă. Mielograma normalizat după 2 săptămâni., Cu toate că de această dată nu există încă o reversibilitate completă a efectului toxic al medicamentului.
In cadrul experimentului, iar la clinică în timpul tratamentului a relevat scăderea coagulării și activitatea fibrinolitică a creșterii de sânge. Influența lui asupra tractului digestiv este mai puțin pronunțată decât cea a altor muștar.
Odată cu introducerea unei doze toxice de ldso, animalele sănătoase apar anomalii ale numărului de organe și sisteme ale corpului. Medicamentul are un hepatotropic pronunțat. Este cunoscut faptul că ficatul are un nivel ridicat de intensitate și procesele biosintetice și intensitatea unor reacții nu este inferior proceselor care au loc în interiorul tumorii. Deosebit de sensibili la biscuiți câine de droguri. Ei s-au deteriorat în mod semnificativ antitoxice, și funcția de proteine-poglotitelnovydelitelnaya. Aceste modificări sunt destul de persistente. De droguri este, de asemenea, vine rapid epuizarea prelungita de glicogen in celulele hepatice, combinate cu dezvoltarea de degenerare grasă și necroză. a crescut semnificativ capacitatea de sorbție a ficatului, aceasta a inhibat creșterea greutății la animalele în creștere. În același timp, crește nivelului glucozei din sânge și îmbunătățită hiperglicemie suprarenală.
După injectarea în MTD apar modificări distructive și distrofice în ficat și apariția seros mikronekroza inflamație focarele, acestea sunt însoțite de o inhibare reversibilă a activității celulelor reticuloendotelial.
Efectul toxic al medicamentului afectează starea proceselor de oxidare-reducere, și activitatea redusă a peroxidazei din sânge aldolază de aspartataminotransferază este crescut. Activitatea alanin aminotransferază nu a fost modificată semnificativ.
Metoda spectroscopice-GC în masă a arătat că o cantitate considerabilă de ciclofosfamida este localizată în mitocondriile celulelor hepatice și într-o măsură mai mică - în fracțiunea microzomală. modificări Ultra-microscopice sunt de asemenea mai pronunțate în mitocondrial decât aparatul de proteine ​​sintetizare a celulelor hepatice.
Efectele toxice ale medicamentului asupra rinichilor: schimbarea functiei si apa-electrolit metabolismului lor, scăderea volumului de urină, există există un nefroza toxic, umfla peretii arteriolelor, tubilor degenerare epiteliului are loc, disuria și hematurie.
Conținutul total de proteine ​​este salvat sau redus, dar schimbarea compoziției proteinelor din zer: conținut de albumina scade, crește - alfa-, beta- și gamma-globulină, a redus raportul albumină-globulină, iar conținutul sulfhidril, grupări amino și carboxil ale proteinelor serice.
De droguri provoacă modificări în sistemul endocrin: ciclul de calduri este perturbat, funcția tiroidiană redusă. Inhibarea se produce acumularea elementelor celulare în țesutul conjunctiv lax, și scăderea numărului de macrofage peritoneale activi, precum și activitatea bioelectrice a creierului.
Deteriorarea organismelor de celule ciclofosfamida arată creșterea capacității lor de sorbție. Dozele mari ciclofosfamida induc involuția timusului, scăderea numărului de celule limfoide în ganglionii limfatici splina și, ceea ce duce la suprimarea reacțiilor imunologice.
Încălcările constatate în organele digestive: dezvoltarea atrofica și modificări degenerative ale membranei mucoase a cancerului de stomac, jejunului și colonului, infiltrarea inflamatorie și stroma submucoasă.
Este recunoscut faptul că, în general, Ciclofosfamida este un medicament cu un efect imunosupresiv pronuntat: reduce activitatea fagocitară a leucocitelor, daune diferite populații de limfocite, în special ale sistemului B reduce bactericidă limfocitară sângelui capacitatea de transformare blastică.
O caracteristică a ciclofosfamidei este reversibilitate scăzută a acțiunii toxice din MTD dispare după 26 de zile, în timp ce țesutul sănătos reversibilitate este zero după 24 h Caracterizat sub formă de acumulare de toxicitate ridicată ..
Sub influența medicamentului la doze terapeutice la animale sănătoase cu modificări moderate reversibile degenerativ-distrofice in ficat. În caz de succes a animalelor de chimioterapie cu tumori chiar marcate tendință de normalizare a structurii și funcției sale, în timp ce greutatea corporală este oarecum redus. Trecerea la normalizare are loc în principalii indicatori ai EEG. Creșterea numărului de șobolani tineri sub influența unor doze mici de ciclofosfamida de accelerare. Respirația, circulația sângelui și activității fagocitare a macrofagelor nu sa modificat în mod semnificativ.
modificări atrofice reversibile sunt, de asemenea, găsite în limfoide și organele digestive. Sânge marcat leucopenie și trombocitopenie. Indicatorii de roșii din sânge, chiar a crescut ușor, există o tendință de a myelopoiesis opresiune.
Mecanismul de acțiune. Mecanismul de acțiune al antiblastic ciclofosfamida anterior, o importanță deosebită a fost acordată pentru a schimba difosfopiridinnukleotidov continut (D11N) într-o celulă tumorală. DPN reducerea nivelului in tumora, medicamentul în același timp, nu afectează ficatul DPN și alte organe.
Cu toate acestea studiul cytophotometric a constatat că conținutul DPN în tumorii scade la numai 3-4 zile de la administrarea de ciclofosfamidă, o modificare morfologică distinctă în celulele tumorale deja detectate în timpul prima zi. Sa constatat că raportul dintre ADN și ARN variază în principal în țesutul tumoral sub influența drogurilor. Conținutul total al NR este crescut de 2,3 ori din cauza ARN precum și conținutul de ADN-ul nu este modificat în mod apreciabil. În acest caz, ADN-ul celulelor tumorale depolimerizată variază vâscozitatea și alți parametri fizici și chimici prin ultracentrifugare creșterea numǎrului nizkomolekulrnyh particule de ADN.
Celulele ciclofosfamidei Ehrlich ascita tumorii, începând cu o doză de 60 mg / kg, inhibă încorporarea H-timidina. După administrarea la o doză de 120 mg / kg de încorporare a 3H-timidinei este redus cu 70%.
Autoradiografie detectat formarea ADN-ului intarziere in proliferante tesuturi - criptele duoden și în epiteliul plat al limbii. În decurs de 8 ore a redus cu 50% incorporarea fosforului radioactiv într-o fracțiune de tumoare ADN si splina, astfel redus considerabil și activitatea DNA-azei.
Sub influența ciclofosfamidei se înregistrează o scădere a indicelui mitotic și inhibarea sintezei ADN-ului. Inhibarea sintezei ADN-ului duce la o creștere a duratei medii a perioadelor S și G2, determină blocarea fazei G2 primar și secundar. Efectul asupra ciclului celular depinde de doza. Când această perioadă G2 alungire și pot provoca astfel de doze care nu afectează intensitatea încorporării H-timidină și durata S faze. O parte din populație este dezactivată în faza de Gfe. Ciclofosfamida este capabil de a perturba ciclul celular în faza Go, dar numai după intrarea acestor celule în diviziune, ceea ce poate duce la blocarea în faza S și Ch.
Modificări cauzate de ciclofosfamidă în ciclul celular al tumorii, este destul de stabil și persistă pentru o lungă perioadă de timp. Este de remarcat faptul că cel mai bun efect este atins după administrarea medicamentului în perioada care precede activitatea maximă mitotic, adică când majoritatea celulelor stocate în faza premitotic ieșire înainte de mitoză.
Mecanismul de acțiune a medicamentului este, de asemenea, dat la rolul important al modificărilor în structura mitocondrial, ceea ce duce la întreruperea energiei celulare. Aceasta se bazează pe faptul că în decurs de câteva ore după expunerea la medicament a relevat modificări ultramicroscopice distincte în mitocondriile celulelor tumorale. Ei se umfla, ele devin cristae dezorganizată, membrana internă este distrusă, există o dezintegrare în fragmente separate. Și acest lucru la rândul său, duce la întreruperea fosforilării oxidative și respirația, care se confirmă cu un contrast de fază, biochimice și studii citochimice.
Astfel, ciclofosfamida izbitoare două sisteme vitale ale celulelor tumorale - molecula de ADN și unitatea de membrană.
La punerea în aplicare a activității antitumorale joacă, de asemenea, rolul de reactivitate a țesutului conținut SH-grupuri in tumori sensibile scade după 15-20 min după administrarea de ciclofosfamidă.
Ciclofosfamida, ca și alte alchilați, are un efect citogenetice, efecte mutagene detectate în mod clar în celule de măduvă osoasă atunci când sunt administrate în doze mari de medicament. Este exprimat în apariția mai multor aberații cromozomiale tip avantajos cromatidelor, indicând faptul că votare celule în faza S sau G2 deteriorat. aberații maxime observate 24 de ore după administrarea medicamentului. daune cromatidic pot fi atribuite naturii ciclofosfamidă, pentru tipul mutageni „deținut“.
S-a sugerat că, în punerea în aplicare a efectului antiblastic joacă un rol crește imunogenitatea celulelor tumorale, precum și o creștere de nucleotide.
Farmacocinetica și metabolizarea. Ciclofosfamidă dovedit inactiv in vitro și prezintă o foarte mare activitate citostatică in vivo. Cu y- (4-nitrobenzil) piridină in vitro preparat nu este definit. Activitatea biologică se manifestă după droguri intră în organism. La activarea corpului său este evidențiată de faptul că, după incubare timp de 1 oră cu ciclofosfamida (la o concentrație de 10`3) celule de sarcom Yoshida rămân pe deplin viabile atunci cand transplantat, precum celulele ascitic Ehrlich tumorii după contactul cu preparatul 4 h. După incubare cu medicament și celulele ascite Ehrlich, celule Hella, efectul citotoxic este absent. În condițiile organismului de respirație a celulelor tumorale Ehrlich este redus cu 50-60%.
Anterior, sa presupus că activarea ciclofosfamida se întâmplă în țesutul tumoral prin scindare hidrolitică sub influența fosfatazelor și fosfamidaz. Se constată că medicamentul este activat în principal în ficat în timpul oxidării sale enzimatice în microzomi cu oxidaze microzomale și plămâni. Recent, sa demonstrat că activarea poate apărea și în sânge, cât și în apă după oxigenarea.
Se crede că conversia inițială de fază a formei inactive în ciclofosfamida activă este deschiderea inelului, în care restul electronegativ al acidului fosforic este cuplat la un di- rest încărcat pozitiv (p-cloroetil) amină. Aceasta eliberează gruparea hidroxil a acidului fosforic, un grup și muștar poate fi scindată în anumite condiții fiziologice. Primul pas este activarea procesului de oxidare, deoarece medicamentul este activat in vitro în prezența trifosfopiridinnuzhleotnda. In ficat, ciclofosfamida transformată mai întâi în 4-hidro ksitsiklofosfan, fier in forma lor tautomerica - aldofosfamid. Din ultimul acroleina format și apoi diamida N-di- (2-cloretil) acid fosforic. Acești compuși prezintă activitate antiblastic ridicată. Cu toate acestea, produsele finale ale biotransformarea ciclofosfamida, care sunt excretați în urină au apărut ciclofosfamida 4-ceto ester și 2- karboksietilovy di- (2-cloretil) Acid diamidafosfornoy.
Ciclofosfamida este capabil să oxideze atât chimic, cât și la acroleină și enzimatic N-zi (2-cloretil) diamida acidului fosforic.

Astfel, o natură chimică 5 diferită a compușilor în procesul de metabolizare a ciclofosfamida. Trei dintre ei - 4- gidrotsiklofosfan- N-di (2-cloretil) diamida acidului fosforic și aldofosfamid posedă activitate antitumorală ridicată în experiment. Doi metaboliți - și 4-ketotsiklofosfan karboksietilovy esterul 2-di (2-cloretil) diamida acidului fosforic au fost inactive în experimentul cancerului.
Preparatul are capacitatea de a kompleksoobraeovaniyu, conectarea în proteinele serice din sânge, în principal de albumină. Astfel, există o transformare a proteinelor, globulinizatsiya lor.
Activarea ciclofosfamida în organism se produce destul de rapid. Deja la 15 minute după administrarea intraperitoneală la animale observat concentrația maximă de medicament în ser este menținută timp de 1 h. Concentrația este redusă treptat și, după 2 ore este definit ca 50% din radioactivitate maximă. Medicamentul care circula in sange de aproximativ 6 ch la 24 de ore în sânge nu este determinat. Excretată de rinichi și după 1,5 ore în urină sunt detectate și diferitele produse ale ciclofosfamida activ biotransformare. Principala parte a medicamentului este excretat în urină în decurs de 6-8 ore, și numai urme de ea sunt determinate după 24 de ore.
După administrarea intravenoasă a ciclofosfamidei se gaseste in toate organele si in tumori. Deja în primele câteva minute există o distribuție inegală. După 5 minute după administrarea intravenoasă, pe fondul unui conținut scăzut în rinichi, splină și tumori ale concentrației ridicate a medicamentului găsit în plămâni, ficat și sânge.
După administrarea de ciclofosfamida-3H în țesutul tumoral este determinat de radioactivitate mai mare decât în ​​mod normal. În același timp, atunci când este administrat la 4-nitrobenzilpiridina cea mai mare concentrație se determină în ficat, rinichi, plămân, iar cel mai mic - în tumoare. Distribuția medicamentului în țesuturi și animalele intacte cu tumori ale acesteia are loc, dar la animalele cu tumori, concentrația sa în organele de obicei, de mai jos.
Indicații de utilizare a medicamentului. Ciclofosfamida timp de mulți ani, folosit cu succes in practica oncologie. El are un spectru foarte larg de activitate antiblastic, arătând bun efect terapeutic nu numai în numărul bolilor maligne apar sistemice ale sângelui și organele hematopoietice, dar, de asemenea, în mai multe tipuri de tumori solide. Medicamentul este folosit mai ales pentru tratamentul leucemiei limfoblastice acute, leucemie limfocitară cronică, boala Hodgkin, limfoame maligne non-Hodgkin, mielom multiplu, eritremii. bun efect terapeutic poate fi realizat in cancerul de san, cancerul pulmonar, seminom testicular, tumora Wilms, sarcom de țesuturi moi, sarcomul Ewing si, os retikulosarkome, neuroblastom, cancer al nazofaringe, cancer amigdaliene, cancer tiroidian, timom malign, rabdomiosarcom embrionar. remisiune parțială poate să apară la pacienții cu cancer de vezica urinara si rinichi, melanomul.
Metoda de aplicare. Ciclofosfamida se administrează intravenos, intramuscular, intraperitoneal, intrapleural, și în interior (în funcție de citirile JN).    
Intravenoasă, intramusculară sau orală, administrat zilnic 0,2 I (100-150 mg / m sau 3 mg / kg) sau 0,4 g (200-350 mg / m2 sau 6 mg / kg) a medicamentului pe parcursul zilei. Acesta poate fi utilizat în doze mari - 1 g (600- 750 mg / m, sau 15 mg / kg) intravenos la fiecare 1 până la 5 zile. Uneori, intervalele dintre injecții este crescută până la 2-3 săptămâni., În timp ce creșterea dozei de ciclofosfamida la 2-3 grame (1500-2000 mg / m2 sau 30-45 mg / kg). Când toate: modurile de tratament, doza totală variază de la 6 la 12 în absența unui răspuns după ce a primit ciclofosfamidă 3-5 g: tratamentul le-a fost oprit. Pentru termen lung de întreținere lecheniya- mai ușor de a lua comprimate ciclofosfamida. considerat un tratament mai eficient cu doze mari de medicament.
Uneori regimurile ciclofosfamida combinate - stabilită inițial la mare (soc), doza (2-3 g) și după 2 săptămâni. - 1 g la fiecare 5 zile. Atunci când o îmbunătățire subiectivă și obiectivul de a desfășura un curs de sub formă de tablete terapie de întreținere a medicamentului.
Efect secundar. În timpul tratamentului, în special în caz de supradozaj sau de hipersensibilitate la ciclofosfamidă, pot apărea din tulburări ale organelor digestive, toxicitate diverse: pierderea poftei de mâncare, greață și vărsături, uneori - diaree, stomatită, rar - funcțiile hepatice. Mielosupresia, manifestată prin leucopenie, rar - trombocitopenie și anemie. Leucopenia este adesea întârziată.
La unii pacienți, există amețeli, disurie, cistită hemoragică, hiperpigmentare, de multe ori - alopecie, unghii casante. Deteriorarea sistemului cardiovascular este observată numai la pacienții cu antecedente de istorie și cu introducerea unor doze foarte mari de droguri.
Efectele secundare sunt în principal reversibile și pot fi reduse sau eliminate prin reducerea dozei sau creșterea intervalelor dintre administrațiile sale.
Contraindicații. Ciclofosfamida nu este recomandată în leucopenie severă, anemie, trombocitopenie, în stadiul terminal al bolii, cu boli hepatice severe, boli renale, cașexia.
forma produsului. Ciclofosfamida pentru injecție pentru a produce o pulbere sterilă într-un flacoane închise ermetic, cu 0,2 g (200 mg), pentru administrare orală - tablete de 0,05 g (50 mg) a fost acoperită. Pachetul de 50 comprimate.
Compoziția este stocată într-un loc uscat, întunecos, la o temperatură nu mai mare de 10 ° C în lista A.
Furnizorul principal al medicamentului în Europa este compania germană «» Asta, și în SUA - compania «Bristol-Myers Squibb». De droguri este, de asemenea, produs în Ucraina, Rusia, Letonia, Belgia, Mexic, Republica Cehă, Elveția, Suedia și Italia.

Reacții adverse posibile. Greață, vărsături, ulcerații ale membranelor mucoase din gură, stomac și intestine, piele, căderea părului, amețeli, vedere încețoșată, disurie, sângerare cistita, hepatită, hematurie, inhibarea hematopoezei (anemie, leucopenie, trombocitopenie), imunitate afectată. Când administrarea vnutrinlevralnom de ciclofosfamida pot aparea febra (2-3 zile), tuse, dureri în piept.

Tratamentul complicațiilor și otrăviri. A se vedea. Novembihin.