Zolpidem

zolpidem. Zonadin. Zolpidem.

Descrierea substanței active (INN)

denumirea chimică: N, N, 6-trimetil-2- (4-metilfenil) imidazolo [1,2-a] piridin-3-acetamidă (a și tartrat)

terapeutic: Hipnotice

Clasificarea nosologică (ICD-10): Tulburări G47.0 de a adormi și a menține somnul [insomnie].

formula moleculară: C19H21N3O

codul CAS: 82626-48-0

caracteristică: Structura hipnotice non-benzodiazepină (imidazopiridine grup).
Tartrat de zolpidem - albă sau aproape albă, pudră cristalină, este puțin solubil în apă, alcool și propilenglicol. Greutatea moleculară a 764.88.

Farmacologie: Actiunea farmacologica - hipnotic, sedativ.

Zolpidem - agonist selectiv omega1 subtip al complexului receptor GABAa macromolecular receptorului de benzodiazepină. Acesta interacționează cu receptorii centrali omega1, localizate predominant în cerebel, mai multe zone corticale (zone sensibile IV cortexul motor strat), substantia nigra, dealul inferior, bulb olfactiv, ventral pod complex talamic și globus pallidus în SNC. Aceasta crește sensibilitatea GABA neurotransmitator-receptor (GABA), ceea ce conduce la o creștere a frecvenței de deschidere în membrana citoplasmatică a canalelor neuroni pentru ionii de clor curenții de intrare, hiperpolarizarea membranei sinaptice, spori efectul inhibitor al GABA și suprimarea activității neuronale în diferite CNS.

Se crede că legarea selectivă a zolpidem cu receptorul omega1 determină expresia acțiune hipnotică, în timp ce un efect miorelaxante anticonvulsivante, anxiolitice și musculare (legate, aparent, cu o influență predominant asupra receptorilor omega2- și omega5) sunt practic absente.

Atunci când este administrat la doze terapeutice de zolpidem scurtează timpul de somn, reduce numărul de treziri nocturne, crește durata somnului și a îmbunătățit calitatea.

Farmacocinetica
După administrarea orală de tartrat de zolpidem este absorbit rapid și complet din tractul gastro-intestinal. Biodisponibilitate - aproximativ 70% (supus primului pasaj hepatic). Valoarea medie a Cmax la voluntarii sănătoși, la primirea 5 mg a fost de 59 ng / ml cu fluctuații 29-113 ng / ml, atunci când se iau 10 mg - 121 ng / ml cu fluctuații 58-272 ng / ml. Tmax - 0,5-2 ore (în medie 1,6 ore). ingestia de alimente simultan poate reduce viteza și gradul de absorbție și de a crește Tmax. Legarea de proteinele plasmatice - 92,5%. Introduce laptele matern (în probele de lapte prelevate de 3 ore după ingestia de 20 mg, suma a fost 0,004-0,019% din doza). Acesta este metabolizat în ficat la metaboliți inactivi. T1 / 2 - 1,4-4,5 ore (media 2,6 ore) și 1,4-3,8 ore (media 2,5 ore) după primirea 5 și respectiv 10 mg. T1 / 2 este extins la vârstnici și la pacienții cu insuficiență hepatică și / sau renală. Este afișată ca metaboliți inactivi în urină (56%) și fecale (37%). Urme de zolpidem a relevat nemodificată în urină și fecale.

Mai multe studii au arătat că pacienții vârstnici Cmax parametrii, valorile T1 / 2 și ASC au fost semnificativ mai mari comparativ cu cele ale adulților tineri.

Nu se acumulează la adulți tineri (20-40 ani), după luarea în noaptea de 20 mg timp de 2 săptămâni. Nu se acumulează la pacienții vârstnici, după ce a primit peste noapte la 10 mg timp de 1 săptămână.

8 pacienți cu insuficiență hepatică cronică după administrarea unei doze unice de 20 mg Valorile ASC și Cmax au fost de 2 și 5 ori mai mari comparativ cu cele ale indivizilor sănătoși, la pacienții cu ciroză hepatică a fost observată, de asemenea, o creștere de T1 / 2.

Efecte cancerigene, mutagene, efecte asupra fertilității

cancerigenitate. Studiile de calificare zolpidem carcinogenitate efectuate la bienal la animalele de laborator (șoareci, șobolani) tratați zolpidem c alimente în doze de 4, 18 și 80 mg / kg / zi. La șoareci, aceste doze care depășesc doza de 10 mg / zi, recomandată pentru om, calculată în mg / kg sau mg / m2, 26-520 ori, sau 2-35 ori, respectiv. La șobolan, aceste doze care depășesc doza de 10 mg / zi, recomandată pentru om, calculată în mg / kg sau mg / m2, sau de 43-876 ori în 6-115 ori, respectiv. La șoarecii au fost identificate proprietăți cancerigene. Au fost observate cazuri de șobolani lipokartsinom renale (4/100 șobolani au primit o doză de 80 mg / kg / zi) și lipoame renale (într-un șobolan a primit o doză de 18 mg / kg / zi), frecvența apariției lipoame și liposarcomas pe fondul zolpidem a fost comparabilă cu frecvența de apariție a tumorilor spontane conform literaturii de specialitate.

Mutageneza. Zolpidem nu a prezentat nici o activitate mutagenă în unele teste, inclusiv testul Ames, un test de genotoxicitate in celulele limfomului la șoarece in vitro, testul pentru detectarea aberațiilor cromozomiale în celulele limfocite umane cultivate în testul sintezei ADN în hepatocite de șobolan in vitro, în testul micronucleilor la șoarece.

Efectul asupra fertilității. In studiile de reproducere la șobolani tratați cu zolpidem bază spre interior, la doze de 4-100 mg / kg (5-130 ori mai mare decât cea recomandată pentru om, calculată în mg / m2), nu a existat nici un efect asupra fertilității sau masculi sau la șobolani femele . Cu toate acestea, dozele mari de zolpidem bază (100 mg / kg / zi) la șobolani femele încălcate perioadele estru regularitate și intervalele prekoitalnye alungite.

sarcină

efecte teratogene. Studiile care evaluează efectul zolpidem asupra capacității reproductive și dezvoltarea prenatală la om a fost efectuat.
zolpidem studiu teratogenă a fost efectuat la șobolani și iepuri.

Video: produse în cazul în care există medicamente!

Datele experimentale arată că șobolanii care au primit doze de 20 și 100 mg / kg (25 și 125 de ori mai mari decât cele recomandate pentru om, calculată în mg / m2) au fost observate următoarele reacții adverse: au tendința de inhibare dependentă de doză și ataxie la femele și dependente de doză la osificare incompletă a oaselor craniului fătului (osificare redusa os diferit fat din cauza întârzierii de coacere, adesea observată la descendenții șobolanilor sub influența sedativ / hipnotic de droguri).

Iepurii au fost observate sedare dependentă de doză și scăderea creșterii în greutate la femele (în întreaga gamă de doze studiate). La iepurii tratați cu zolpidem în doze mari (16 mg bază / kg, de 28 ori mai recomandată pentru doza umană calculată în mg / m2), a observat o creștere a frecvenței fructelor și a osificării incomplete ale morții segmentelor sternului post-implantare la fetuși viabili (aceste efecte sunt considerate secundare asociată cu o scădere a creșterii greutății corporale la femei). Au fost observate proprietăți teratogene fățișe. La o doză de 4 mg bază / kg (de 7 ori MDRC calculată în mg / m2) de efecte toxice asupra fatului au fost detectate.

alăptarea
S-a arătat că la șobolani, doza de zolpidem mai mult de 4 mg / kg (de la 6 ori doza recomandată pentru om, calculată în mg / kg) suprimă secreția de lapte matern.

Utilizare în Geriatrie
Pe baza rezultatelor studiilor clinice controlate in SUA, la 154 de pacienți cu vârsta peste 60 de ani, care au primit zolpidem la doze de 10 mg, 3 observat nici un efect secundar, observat la cel puțin 3% din placebo și depășește de 2 ori, adică probabil asociată cu luarea zolpidem (în paranteze sunt% incidență în grupul placebo): amețeli 3% (0%), somnolență 5% (2%), diareea 3% (1%).

Studii clinice controlate care susțin siguranța și eficacitatea

insomnie tranzitorie
La adulți sănătoși c insomnie tranzitorie (n = 462), într-un studiu dublu-orb timp de o noapte, au fost evaluate 2 doze de zolpidem (7,5 și 10 mg) și placebo. Ambele doze de zolpidem au fost mai eficace decât placebo pe obiective (polisomnografici) criterii: timp de somn, durata somnului și numărul de treziri.

La bărbații vârstnici sănătoși (vârsta medie 68 ani) c tranzitorie insomnie (n = 35), într-un studiu dublu orb, încrucișat pentru 2 nopți a fost evaluat 4 doze de zolpidem (5, 10, 15 și 20 mg) și placebo. Toate dozele de zolpidem au fost mai eficace decât placebo în două polisomnografie principalilor indicatori (timp de somn si calitatea somnului) și toți cei patru indicatori subiectivi (durata somnului, somn, numărul de treziri, calitatea somnului).

insomnie cronica
Evaluarea eficacității zolpidem în tratamentul pacienților cu insomnie cronică a fost efectuat în 2 studii controlate. Într-un studiu dublu-orb la adulti ambulatori c insomnie cronica (n = 75), care au fost luati tartrat de zolpidem, timp de 5 săptămâni, eficacitatea a fost evaluată 2 doze (10 și 15 mg), comparativ cu placebo. Pentru (polisomnografie) parametri obiectivi - in timpul somnului si calitatea somnului, zolpidem 15 mg a fost mai eficace decât placebo pentru toate cele 5 ned- zolpidem 10 mg a fost superior placebo pe o astfel de parametri ca timpul de a adormi, în primele 4 săptămâni și calitatea somnului în a 2-a și a 4-a saptamana. Zolpidem a fost comparat cu placebo în numărul de treziri în timpul unei recepție la ambele doze testate.

Evaluarea comparativă a zolpidem 2 doze (10 și 15 mg) și placebo au fost, de asemenea, efectuate în celălalt studiu dublu-orb la adulti ambulatori c insomnie cronica (n = 141). Pacientii timp de 4 săptămâni au primit 2 doze de zolpidem (10 și 15 mg) și placebo. Zolpidem 10 mg a fost superior placebo la indicatorul de timp de somn subiectiv pentru toate cele 4 săptămâni și indicatori subiectivi timpului total de somn, numărul de treziri și calitatea somnului în timpul prima săptămână de tratament. Zolpidem 15 mg a fost superior placebo la indicatorul de timp de somn subiectiv în primele 3 săptămâni de tratament, pe o evaluare subiectivă a timpului total de somn în prima săptămână și numărul de treziri, și calitatea somnului în primele 2 săptămâni de tratament.

Efectele reziduale în ziua următoare
În trei studii la adulți (inclusiv un studiu în simularea insomnie tranzitorie), și într-un studiu, cu includerea pacienților vârstnici a fost găsită o mică, dar semnificativă statistic comparativ cu placebo, reducerea unuia dintre parametrii atunci când efectuează teste cognitive pe Digit Simbol de substituție (DSST, Digit Simbol Schimbare test). Un studiu de tartrat de zolpidem la pacientii cu nepozhilyh insomnie nu au prezentat efecte reziduale în ziua următoare evaluată prin DSST și în conformitate cu latență de test multiple la somn (Sleep Multiple Latency Test, MSLT).

Rebound-sindromul
Evaluarea studiilor de somn nocturn după tartrat de zolpidem tratament (atunci când este luat în dozele recomandate) pentru parametrii polisomnografici obiectivi au fost observate cazuri recurente de insomnie. Au existat simptome subiective de tulburări de somn la pacienții vârstnici în prima noapte după întreruperea tratamentului cu medicamente care sunt administrate în doze care depășesc doza recomandată pentru pacienții vârstnici 5 mg.

tulburări de memorie
În cadrul studiilor clinice controlate la adulți, cu utilizarea unor măsuri obiective ale estimărilor de memorie nu au nici o depreciere de memorie a fost găsit a doua zi după ce a luat tartrat de zolpidem. Cu toate acestea, într-un studiu in timpul tratamentului cu zolpidem la doze de 10 și 20 mg, sa observat cazuri amnezie anterogradă la pacienții care primesc medicamente - o reducere semnificativă a memoriei informațiilor de activare primită de pacient în timpul duratei vârfului medicamentului (90 minute după administrare), în dimineața următoare. Există, de asemenea, un mesaj amnezie anterogradă ca efecte secundare în timpul tratamentului tartrat de zolpidem, la o doză de preferință peste 10 mg.

Efectul pe scena somnului
In studiile care au masurat procentul de timp petrecut în fiecare fază a somnului, sa demonstrat că tartrat de zolpidem nu perturbă fazele somnului. La dozele recomandate nu a avut nici un efect semnificativ asupra somnului profund (stadiul 3 și 4) și etapa REM-somn (somnul REM).

cerere: Tulburări de somn: dificultati de adormire trezirea, nocturne si mai devreme.

Video: Top 10 medicamente conventionale pobochek extraordinare

ContraindicațiiHipersensibilitate, sarcina, alăptarea, vârsta copiilor (15 ani) (siguranța și eficacitatea nu au fost determinate la copii).

Limitări la utilizarea: Apnee în somn, acute și / sau insuficiență respiratorie severă, miastenia gravis, depresie, alcoolism, abuzul de droguri sau dependenta de droguri, hepatice severe și / sau boli de rinichi, vârstă înaintată.

Aplicarea sarcinii și alăptăriiContraindicat în timpul sarcinii (efect de zolpidem la femeile gravide nu au studiat).

efecte Nonteratogenic. Studiile care evaluează efectul zolpidem asupra copiilor ale caror mame au primit zolpidem în timpul sarcinii nu au efectuat. Cu toate acestea, la sugarii ai căror mame au primit in timpul sarcinii alte sedative-hipnotice, a observat slăbiciune și simptome de sevraj.

alăptarea. La momentul tratamentului trebuie să întrerupă alăptarea la sân (în cantități mici în laptele matern). Conform unui studiu in 5 mamele care alăptează, după ingestia unei doze unice la laptele uman penetrează mai puțin de 0,02% din doza administrată, dar efectul zolpidem în organism pentru sugari necunoscut.

efecte secundare: Efectele secundare care au condus la întreruperea tratamentului

Video: 10 de droguri nebun după tine nu le stiai

Premarketingovyh Conform rezultatelor studiilor clinice in Statele Unite, aproximativ 4% din 1701 pacienți tratați zolpidem în doze de la 1.25 până la 90 mg, întrerupt tratamentul datorită apariției efectelor secundare semnificative clinic au fost observate, inclusiv somnolenta in timpul zilei (0,5%) , amețeli (0,4%), cefalee (0,5%), greață (0,6%), vărsături (0,5%).

Conform rezultatelor altor străine test similar, aproximativ 4% din 1959 pacienți tratați zolpidem în doze de la 1 la 50 mg au întrerupt tratamentul din cauza efectelor secundare, printre care au fost marcate somnolenta in timpul zilei (1,1%), amețeli diferite severitate (0,8%), amnezie (0,5%), greață (0,5%), cefalee (0,4%), cădere (0,4%).

Video: Ambien (Zolpidem) Revizuirea și Efecte secundare

Conform studiilor clinice în care pacienții tratați cu SSRI permis Zolpidem (n = 95), în 4 din 7 pacienți în timpul dublu-orb zolpidem studiu întreruperea tratamentului a fost asociat cu tulburări de concentrare, continuă sau agravarea depresie, manie.

Efectele secundare observate cu o frecvență de 1% în studiile clinice controlate
Cele mai frecvente efecte adverse observate în studiile clinice

Pentru un tratament de scurtă durată (până la 10 zile) de tartrat de zolpidem la doze de până la 10 mg observate cel mai frecvent efecte adverse asociate cu luarea zolpidem și statistic semnificativ diferită față de placebo, au fost somnolenta (2%), amețeli (1%), diaree (1 %). Tratamentul prelungit (zilele 28-35), zolpidem la doze observate până la 10 mg cel mai frecvent efecte adverse asociate cu administrarea acestuia și statistic semnificativ diferite de placebo, au fost amețeli (5%) și un sens intoxicate (3%).

Dependența efectelor secundare ale dozei

În testele comparative obținute date care indică natura dependentă de doză a multora dintre efectele secundare, mai ales unele dintre efectele SNC și tractului gastrointestinal.