Embriotoxice și teratogene Efecte - materiale polimerice Toxicology

Embriotoxic și efectele teratogenice ale componentelor din materiale polimerice. Embriotoxică și activitatea teratogen al substanțelor chimice au condiții comune de expunere la agenți chimici asupra organismului femeilor gravide. În acest caz, în conformitate cu efectele embriotoxice implica moartea intrauterină a embrionului, o scădere a numărului acestora, greutatea și dimensiunile. Efectele teratogene includ defecte morfologice și funcționale ale organelor și sistemelor de fătului.
Mecanismul embriotoxic de acțiune este foarte complexă și încă puțin înțeleasă. conexiune nestructurată a acestui efect la structura moleculelor substanței active. Detecție efect dăunător asupra dezvoltării embrionare a hidrocarburilor aromatice și nesaturate, amide și compuși hidroxi policlorurați. In prezent, stabilite atât experimental și clinic efecte embriotoxice și teratogene ale multor substante chimice care pot migra din materialele polimerice în mediu, deși selectivitatea unei astfel de acțiuni nu este dovedită întotdeauna.

Această din urmă împrejurare reduce valoarea practică a acestor date pentru sănătate.
IV și V. Sanotsky Fomenko (1979) a studiat efectul embriotoxic dependență de durata și momentul administrării otrăvii în organismul părinte. Autorii au ajuns la concluzia cu privire la posibilitatea de a se adapta la efectele substanțelor toxice în timpul sarcinii.
Permeabilitatea a placentei depinde de structura și tipul de organism materne, vârsta gestațională și structura agentului chimic. Capacitatea unui organism de a substanțelor străine pentru a penetra placenta depinde de proprietățile fizico-chimice ale compușilor. Odată ajuns în mamei corpului într-un fel sau altul, substanța chimică asupra fătului este nu numai direct (penetrarea transplacentar de droguri), dar, de asemenea, un efect indirect, care depinde de schimbările care au loc în mama influențat de acestea (LS Sal'nikova, 1969).
Primele studii experimentale pentru a determina efectele teratogene ale substanțelor chimice a avut loc în 1950. Dezvoltarea teratologie, ca știință, stabilirea unei legături de cauzalitate între proliferarea pe scară largă a substanțelor chimice și a creșterii numărului de malformații la nou-nascuti au condus la faptul că, în cadrul igienei experimentale a apărut direcția de cercetare, care vizează studiul și care reglementează substanțele chimice sunt proprietăți teratogene. In ultimii ani, zona sa extins considerabil și Teratology acoperă toate tulburările structurale și funcționale ale organismului care apar in timpul dezvoltarii embrionare (AA Dinerman, 1980). Deoarece malformații congenitale sunt printre procesele ireversibile, teratogene, chiar și în cantități mici, nu prezintă un pericol pentru adult, poate provoca consecinte genetice, uneori mortale pentru generațiile viitoare.
Dintre cele 83 de substanțe care afectează embriogeneza, 48 pentru MPC în apă, considerând că impactul (Krasovskiy GN et al., 1985). Potrivit cremalieră AP (1976), cele mai multe dintre substanțele chimice care pătrund în corp în anumite stadii ale sarcinii, în doze adecvate poate duce la moartea embrionului. Cu toate acestea, doar câteva dintre ele sunt considerate ca fiind teratogeni.
Cea mai importantă sarcină de igienă experimentală este de a studia legile teratogenitate induse pentru a prezice riscul menționat mai sus pe baza structurii dependență - activitate. Deoarece pornire a reacției pentru un efect teratogen și mutagene pot fi comune (mutații, aberațiilor cromozomiale, mitozei alterarea, modificarea acizilor nucleici) și display-uri - un singur tip, un grad semnificativ de pericol sunt compuși chimici care au efecte mutagene și teratogene (formaldehidă, cloropren, compuși organostanici și t. d.). S-au găsit, de exemplu, că plumb și cadmiu manifestă efecte pronunțate sinergism asupra funcției de reproducere. La stabilirea regulamentelor de igienă, comenzile și indicatorii MPC tulburări de dezvoltare embrionare sunt folosite în mod egal și nu sunt inferioare valorii de restul care au reprezentat în mod tradițional indicatori de stat a organismului.
În ciuda faptului că cel mai tragic eveniment din istoria Teratologie găsite în analiza datelor epidemiologice (W. Lenz, W. McBride, 1960), metoda de bază a identifica noi teratogenilor în igiena sunt studiile experimentale. Principiile de bază ale teratologie experimentale J. Wilson (1977) sunt după cum urmează.

1. Sensibilitatea la teratogeneza asociat cu genotipul embrionului și natura interacțiunii cu factorii externi.
2. Sensibilitatea la teratogenilor va varia în funcție de etapele de dezvoltare, care reprezintă impactul (a se vedea. Conceptul PG Svetlov perioade critice de dezvoltare, t. E. Despre leziuni inegale a fătului în diferite stadii de embriogeneza).
3. Agenții teratogene acționează asupra dezvoltării celulelor specifice, cauzand embriogeneza initiala violare.
4. Manifestarea finală a tulburărilor de dezvoltare sunt moarte, dezvoltarea malformatie, inhibarea creșterii și modificări funcționale.
5. Manifestația o influență negativă a factorilor externi asupra țesutului in curs de dezvoltare depinde de natura agentului care acționează.
6. Manifestarea tulburărilor de la nici un efect la 100% kill este îmbunătățită într-o măsură care corespunde unei creșteri a concentrației de agent activ.

În ultimii ani, rareori a recurs la studiul teratogeneza în ouă din cauza dificultății de a extrapola concluziile la om. Aceasta a constatat că toate teratogenice oamenilor substanțe au o măsură mai mare sau mai mică, un efect similar la șoareci, șobolani și iepuri. Cu toate acestea, evaluarea rezultatelor negative obținute în aceste studii pe animale este dificil, deoarece chiar teratogen clasic pentru om - tolidamid cauzează malformații, nu toate speciile de animale. Raportul OMS (1968) prevede că una dintre cauzele de dificultăți în interpretarea datelor experimentale este lipsa de informații cu privire la mecanismele de teratogeneza, otrăvuri metabolice în special la oameni și animale, diferențele în interacțiunea dintre două sisteme biologice - mama și fătul la oameni și animale. Cu toate acestea, datele din literatura de specialitate indică un acord bun efecte teratogene și a provocat dozele lor la oameni și animale. o mai mare fiabilitate a rezultatelor prevede utilizarea în experiment mai multe specii de animale de laborator.
Conform rezultatelor publicate ale cercetării, unii compuși au efecte teratogene la subliminală foarte mici, pe baza unor doze toxice generale, altele - dimpotrivă, numai toxice. Diferența în doze poate provoca nici un efect embriotoxic sau teratogen.
FDA recomandă ca animalele inoculate cronice, nu o singură dată sau pe termen scurt. Calea de administrare a substanței în experiment trebuie să îndeplinească condițiile reale de contact cu ea populație. Tolidamid, de exemplu, nu are nici un efect la soareci atunci cand este administrat intraperitoneal, dar manifestă atunci când ingestie. Administrarea pe termen importantă a substanței în timpul sarcinii. Introducerea substanței deformari de implantare nu produce în cazul în care substanțele toxice, oul poate fi pierdut în cazul în care toxicitatea scăzută, efectul său asupra fătului poate fi compensată. Sensibilitate deosebit de ridicată la teratogeni în timpul organogenezei și în ultimele zile de sarcină. Nu este suficient să se ia în considerare efectul asupra mortalității embrionare și anomalii morfologice la făt. Este necesar să se studieze anomalii biochimice și fiziologice care apar în perioada postnatală și, de asemenea, răspunsuri comportamentale ca un criteriu esențial teratogeneza.
Metode moderne de evaluare a activității teratogen nu sunt universale și fiabile, deoarece, în cele mai multe cazuri au reprezentat numai pentru mortalitatea embrionară și modificări morfologice la fetuși care au supraviețuit. Aceste cifre nu țin cont de toate efectele efectului dăunător al factorilor externi asupra embriogenezei ca perturbările funcționale și biochimice rămân în afara sfera de activitate a cercetătorului (LV Martson, VO Sheftel, 1979). Aceste dificultăți rezultă din faptul că dezvoltarea fătului este un sistem multi-component care evoluează rapid reactioneaza diferit la aceeasi expunere la diferite etape ale embriogenezei. Acest lucru conduce la o varietate de mecanisme de teratogeneza. Experimental Teratologie joacă un rol decisiv în studiul regularități generale și particularități ale manifestărilor de malformații congenitale la om. Baza apariției malformațiilor, în funcție de mai mulți autori, sunt mecanisme patogenice la celular, tesut si nivelurile de organe. Astfel, mecanismele patogenice ale celulelor la o inhibare a redus activitatea proliferativă, distrugerea, mecanisme perturbarea membranelor celulare și de migrare ale celulelor, întârzie distorsiune și diferențiere cai.
mecanisme patogenice de malformații congenitale la nivelul tesutului de deces masiv, cu celule ireparabilă în muguri, în principal datorită hemoragiilor extinse și alte tulburări vasculare. Malformațiile muguri deja formate (nivel de organ) poate rezulta din constrictions amniotic, reducerea volumului de lichid amniotic, disfuncția placentară.
Efectele preconizate nu pot fi întotdeauna identificate, deoarece aceste modificări pot fi eliminate sau asigurate alte efecte noi, care, la rândul său, va provoca o reacție. Cu toate că, la fel ca în evaluarea altor efecte pe termen lung, caracterizarea finală a pericolelor teratogene reale de substanțe chimice pot fi obținute numai ca rezultat al studiilor clinice și epidemiologice, teratologie experimentale joacă un rol decisiv în dezvoltarea bazată pe știință migrației reglementările sanitare a substanțelor nocive din materiale polimerice (LV Martson VO Sheftel, 1976).
Din cauza unor imperfecțiuni și caracterul inadecvat al procedurilor utilizate de interpretare a datelor experimentale obținute în studiul proprietăților teratogene TM și a componentelor acestora trebuie să fie prudenți. Este necesar să se ia în considerare datele orientative obținute în studiul teratogenilor slab. Prin urmare, în unele cazuri, rezultate pozitive dovedi mai dificilă decât negativ. În acest sens, o mare importanță sunt datele experimentale, care indică nu numai posibilitatea unor efecte teratogene ale substanței administrate într-o doză mare, dar, de asemenea, contribuie la stabilirea etapelor de prag, și caracterizează doza - efect și timp - efect. Este încă imposibil să se prevadă posibilitatea unui efect teratogen asupra structurii compusului.
In prezent instalat embriotoxică și proprietăți teratogene ale multor monomeri, plastifianți, solvenți și alte componente din materiale plastice, capabile să eliberate în mod activ din materialele în mediu. IV și V. Sanotsky Fomenko (1979) observă că inhalarea embriotoxic și proprietăți teratogene sunt monomeri, cum ar fi uretan (1 mg / m3), etilenimină (12 mg / m3), cloroprenic (0,13 mg / m3), formaldehidă (0,5 mg / m3). Clorura de vinil reduce șoarecii de fertilitate, fără a aduce atingere sănătății puilor (J. Fabricant, 1980). Etilenimină poate termina sarcina. Doza prag la ei intragastric vvedenii- 1 mg / kg (AV Bespamyatnova și colab., 1970). IV Silanteva (1972) a stabilit o concentrație de prag de efect embriotoxic etileneimină la 0,2 mg / m 3 și a arătat că concentrația de piperidină egală cu 2 mg / m3, provoacă un efect minim embriotoxic. F. L. Murray (1978) subliniază faptul că acrilonitril într-o doză de 65 mg / kg prezintă o teratogen și embriotoxic. A. R. Singh și colab (1972), prin injectarea animalelor doze intraperitoneale mari de monomeri acrilici (acrilat de etil, metacrilat de butil, metacrilat de metil) a arătat creșterea numărului de fructe resorbită și o scădere a greutății corpului lor. O expunere prin inhalare la acrilat de etil într-o concentrație de 150 ppm în timpul perioadei de organogeneză nu a avut un efect teratogen (J. S. Murray și colab., 1981). Introducerea stirenului la o doză de 1,35 g / kg în ziua 17 de sarcina sa dublat moartea fetușilor la șobolani (V. Ponomarkov, L. Tomatis, 1979). prag Inhalarea efect embriotoxic a fost la nivelul MAC (NY Raguli, 1974). Potrivit II'in (1980), formaldehida efect embriotoxic se manifestă la o doză de 0,8 mg / kg, administrată în timpul sarcinii.

Sal'nikova S. L. et al (1972), sub acțiunea formaldehidei la șobolani albi pe parcursul sarcinii la 0,006 și 0,0006 mg / l găsit mai multe modificări la femei gravide. au fost identificate efecte embriotoxice. Unele modificări la descendenții autorilor care nu sunt considerate ca fiind specifice. 0,5 mg / kg de cloropren determină o creștere semnificativă a mortalității embrionare totale. În fructe acolo hidrocefalia, sângerare în cavitățile toracică și abdominală (LS Salnikov, V. Fomenko, 1975).
Concentrațiile mari de acrilamidă în apă este crescut procentul de deces post-implantare a embrionilor (Zenick N. și colab, 1986). Potrivit LV Martson (1984), caprolactamã nu prezintă o acțiune embriotoxică.
Efecte embriotoxice mai mulți solvenți diferiți sunt utilizați în fabricarea maselor plastice. Acest tsiklogeksaion la o concentrație de 105,2 mg / m3 (IV Sanotsky, VN Fomenko, 1979) și dimetilformamidă la nivel MAC. Acestea din urmă lovește embrioni de șobolani și iepuri, ca atunci când se aplică pe piele (E. F. Stula, W. S. Krause, 1977). Introducerea alcoolului izobutilic la șobolani, la o doză de 0,05 mg / kg afectează dezvoltarea sarcinii (VG Nadeenko și colab., 1980) - 0,018 mg / kg sunt doză subliminală de alcool izopropilic pe efectul embriotoxic (VI Antonova, Z. A. Salmin, 1978). Șobolani Inhalarea femele concentrații etilbenzen mai mare de 2,4 g / m3 retardati dezvoltarea scheletului embrionilor, reduce greutatea și crește frecvența apariției unor nervuri suplimentare (E. Tatraietal, 1982). Conform Nizyaeva IV (1982), acetonă, concentrația de aer de 30 mg / m3 are efect embriotoxic la șobolani.
Sal'nikova S. L. et al (1972) a arătat o creștere a mortalității embrionare la șobolanii expuși la femele gestante diametilformamida (DMF) la o concentrație de 2,5 ori mai mic MAC. Normalizarea a fost realizat conținutul dimetilformamidă GDR în zona de lucru din fabrică fibrele poliacrilonitril. Motivul pentru studiu au fost observarea femeilor care lucrează în fabrică. Mai mult, era cunoscut faptul că formamidă și monometilformamid teratogen (Shyuttek V., 1982).
Animalele au fost influențate DMF la o concentrație de 400 rrpt (reprezentând 1/10 din LK50 zilnic), din 10 până în zilele 20 de sarcină timp de 4 ore pe zi. Rezultatul a arătat o creștere semnificativă a fructelor și resorbția redusă a fertilității. au fost detectate efecte teratogene. Shyuttek B. (1972) a sugerat că acest lucru se datorează lipsei în grup DMF -. CO = NH, responsabil pentru efectul teratogen în formamidă, carbamat de etil, etc. Observațiile epidemiologice au confirmat prezența efectului embrio lucrătorilor expuși la acțiunea sa în condiții industriale.
embriotoxică instalate și proprietăți teratogene ale unor metale utilizate în sinteza materialelor plastice. anomalii de dezvoltare observate numai atunci când sunt expuse la doze mari de crom (III), în care nu este clar dacă acesta este un rezultat al fatului sau corpul mamei. La hamsteri constatat un efect teratogen și embriotoxic de crom (monografii VI IARC, 1980).
Adăugarea de 0,4% din zinc in dieta animalelor gestante duce la o reducere a masei fructelor și reduc activitatea citocromoxidază hepatice. implantare de zinc înainte de împerechere și în timpul sarcinii determină o scădere a locurilor de implantare la iepuri (I. Zipper și colab., 1964). În administrarea intragastrică a substanței în doze de 5 mg / kg (6 luni) și 100 mg / kg (1 lună). RV Merkureva și colab (1979) au raportat un efect embriotoxic. VG Nadeenko și colab (1980) au descoperit un efect embriotoxic de cobalt și cupru, șobolanii au fost administrate cu apă de băut la o concentrație de 1 mg / l. Potrivit lui G. L. Kennedy și colab (1975), 714 mg / kg de plumb întrerupe sarcina, întârzie dezvoltarea șobolanilor embrionice care au supraviețuit. Anomaliile de dezvoltare nu este găsit. Introducerea diferitelor săruri de plumb hamsteri la o doză de 50 mg / kg în ziua 8 a sarcinii, în cele mai multe cazuri duce la apariția unor anomalii la puii (V. N. FERM, S. I. Carpenter, 1967). Potrivit lui N. A. Schroeder, M. Mitchener (1971), anomalii de dezvoltare sunt observate la un conținut în apă de băut, chiar și 25 mg / l substanță.
Administrarea intraperitoneală de 2,5 mg / kg de cadmiu de la 7 la 21 de embrioni de zile de gestație reduce greutatea, le face apariția deformărilor și a modificărilor necrotice (G. Krause-Fabricius,. 1976, 1977). Administrarea subcutanată de aluminiu încetinește creșterea în greutate-mame iepuri și puii lor. Acesta din urmă a încălcat reacțiile comportamentale (R. A. țărănoi, 1985).
Unele componente ale cauciucului pot avea un efect negativ asupra dezvoltării fetale. Kaptaks (meocaptobenziiazolul) reduce numărul de fetuși vii (DI Vaytekunene, KG Sanatina, 1969) cu introducerea pe 8 sau a 10-a zi de sarcină. Embriotoxic și teratogen alkofen MB (găsit la șobolani și cobai) - 1 mg / kg neozona D nu afectează dezvoltarea sarcinii. Potrivit lui L. și R. A. Martson Ryazanova (1977), rezultatele sale de administrare in capacitatea redusa de a fertiliza, distrugerea fatului si sterilitate. La șobolani nou-născuți observate distorsiune cozii și stunting. Schimbarea momentului de sarcină poate provoca tsimat.
confirmat în mod repetat capacitatea de plastifianți ftalat cauza la mamifere efectul teratogen și embriotoxic. Atunci cand este aplicat pe piele de 1,25 g / kg de ftalat de dimetil Gleyberman E. S. și colab (1975) a observat resorbție embrionilor și moartea șobolanilor nou-născuți. A. R. Singh și colab (1972) a găsit un efect negativ de ftalat de dietil și di (2-metoxietil) ftalat în dezvoltarea sarcinii la animale. Exprimat teratogen la embrioni de pui posedă di (2-butoxietil) ftalat (S. Haberman și colab., 1968). Dibutilftalat și dioctilftalat în doze mari viola dezvoltarea embrionului, cauzează apariția deformărilor. Zinčenko T. (1980) a observat aceste efecte atunci când se administrează DBP și în doze de DOP 20 și 200 mg / kg.
Embriotoxic și efecte teratogene stabilizator PVC organostanat - diizooktiltioglikolyata dibutilstaniu descris VO Sheftel și LV Martson (1976) și dibenzilolo-BO-S1S`-bis (izooktilmerkaptoatsetata- H. Mazur, 1971).
Slab efect embriotoxic naftalină inerent (doză prag - 0,75 mg / kg- M. R. Tencuitor și colab., 1985). fertilitate redusă și efect teratogen determină glicol (G. C. Lamb, și colab., 1985). Efect embriotoxic Ionol (50 și 500 mg / kg) a fost detectată pe șobolani albi, și teratogene - șoareci (A. Gori, 1983).
Atunci cand este aplicat pe pielea cobailor proprietăți teratogene sunt, de asemenea, astfel de componente PM ca o-fenilendiamina (DA Karnofsky, S. R. Lacon, 1962), trietilentetramină (VA Wayton, 1978), hidrazină (R. Stoll și colab., 1967) . dezvoltarea embrionară a animalelor trihlorbutadien viola (MS Gizhlaryan și colab., 1980), și piperidină polietilenă poliamine (VI Antonov și colab., 1977). Cu toate acestea, VO Sheftel și colab (1976), o astfel de acțiune PEPA nu a fost găsit. Dimetilatstamid Activitatea embriotoxică este prezentată atunci când este administrat la șobolani albi la o doză de 20 mg / kg și doza de 0,02 mg / kg, este pragul (M. B. Bogdanov și colab., 1980).
Studiind un număr de compuși activi de suprafață la șoareci, șobolani și iepuri stabilit un efect embriotoxic pronunțat, iar în unele cazuri - teratogenic (S. A. Palmer, 1975).