Reglementarea cancerigeni chimice - materiale polimerice Toxicologie

Acesta nu este încă dezvoltată o metodologie unitară pentru reglementarea cancerigeni chimice în mediu pe baza de experimente cu animale. Acest lucru se datorează lipsei unei ipoteze unificate de carcinogeneză și a mecanismelor sale neexplorate. VS Turusov și YD Parfenov (1986) notează că până în prezent, multe întrebări referitoare la studiul carcinogenezei chimice, raman controversate (durata administrării substanței, selecția și numărul dozelor, analiza statistică, etc.).
toxicitatea substanță nu poate fi un indiciu al prezenței sau absenței carcinogenicitate. Dacă materialul polimeric are o structură complexă, este studiată în ansamblu. La detectarea activității cancerigenă a componentelor individuale investigate PM.
Deși corelația dintre toxicitatea și la efectele cancerigene nu există date cu privire la toxicitatea medicamentului de studiu ar trebui să fie luate în considerare la planificarea și organizarea pentru a identifica experimentul de acțiune blastomogenic, pentru a evita moartea prematură a animalelor ca urmare a efectelor acțiunilor neprevăzute. La alegerea unei modele biologice, se preferă rozătoare (șoareci, șobolani, hamsteri), având în vedere sensibilitatea lor ridicată la inducerea tumorilor, relativ scurtă durată de viață, costul redus al conținutului, accesibilității linii consangvinizate, prezența unor cantități mari de informații despre fiziologia și patologia lor.
Agenți carcinogenicității studiază în prezent schema: două tipuri - doua etaje - cele două căi de administrare - o doză (DMT). Testarea și reglarea cancerigene separate în timp. Rationing acestora ar trebui să fie efectuate pe animalele de același sex și specie. Regulamentul cantitativă se realizează pe prag, sau nici un principiu de prag.
carcinogena substanțelor chimice trebuie evaluate pe două specii de animale, în ciuda faptului că un rezultat pozitiv este obținut sub forma unui animal, arată deja pericolele substanței. În același timp, absența acțiunii cancerigene posibile cu suficientă certitudine pentru a pretinde în cazul în care se obțin rezultate negative la două specii de animale.
Cu toate că aceste trei tipuri de rozătoare șoareci și șobolani, hamsteri (sirian, aur sau europene) utilizate cel mai frecvent sunt un obiect adecvat în studiul efectelor cancerigene ale substanțelor chimice asupra sistemului respirator și a vezicii urinare. celule de hamster sunt utilizate pentru studierea procesului in vitro de transformare și, în majoritatea cazurilor, aceste studii necesită transplant de celule de feedback în organism gazdă singenici, utilizarea lor se extinde în ultimii ani. În ultimii ani, a devenit posibil să se producă linii pure ale acestor animale.
Substanțe cancerigene studiate în principal, pe tulpini pure de animale. Avantajele animalelor consangvine sunt cunoscute, speranța de viață, incidența tumorilor spontane, prezența unuia sau a două organe extrem de sensibile. Apariția tumorilor în acest tip poate fi considerată ca o intensificare a proceselor care duc la dezvoltarea tumorilor spontane în acest organ. În acest caz se acordă preferință nizkorakovym (cu o incidență scăzută a dezvoltării tumorilor) linii. În același timp, animalele neliniare sunt mai rezistente la boli si intercurente folosite mai mult timp în experimente pentru a identifica efectele cancerigene ale substanțelor în organism nebanuite - țintă.

La animalele neliniar dificil de a stabili frecvența tumorilor în grupul de control precum și o comparație a datelor experimentale obținute la momente diferite sau în diferite laboratoare.
Selectarea speciilor de animale depinde și de sensibilitatea lor specifică. Tumori hepatice mai ușor de a induce la șoareci decât la șobolani, iar tumorile subcutanate apar mai frecvent la șobolani decât la șoareci. Hamsterii sunt mai sensibile la efectele blastomogenic asupra vezicii decât șoarecii și șobolanii.
In experiment, se recomandă utilizarea de 2 tipuri de animale (masculi și femele fiecare tip). efectua, de preferință, un experiment pe 8-12 săptămâni la șoareci în vârstă sau șobolani, sau linii consangvinizate. În fiecare grup de testare trebuie să aibă cel puțin 50 de bărbați și 50 de femei. Astfel, pentru o singură substanță de testat conform schemei necesită cel puțin 600 de animale (șoareci și șobolani, 300, 300). Astfel, în timp ce substanțele studiază mustul 4 100 de animale de control.
In grupul de control ar trebui să fie mai multe animale decât în ​​grupul experimental. În plus față de controalele „negative“ (animale intacte), în ultimii ani, tot mai mult utilizate control „pozitiv“ (un carcinogen cunoscut, animalele primesc o doză care, potrivit rapoartelor produce efectul cancerigen). Timpul de expunere pentru soareci este de obicei de 18-20 luni, șobolani - 24 luni. Când / f și n aplicarea / k, având în vedere un experimentator activ intervenție mecanică poate introduce substanțe de 2-4 ori pe săptămână. Animalele au fost apoi lăsate într-un experiment la moartea lor naturală (șoareci în vârstă de 2, 3 șobolani). Animalele au supraviețuit acest timp, sacrificat.
În unele cazuri, semințele de animale ar trebui să fie efectuate sau la scurt timp după prenatal nașterea lor. Pentru a reduce studiile de timp carcinogenitate fără a încălca fiabilitatea rezultatelor, unii autori folosesc metoda Larsen (1947) - Substanțe transplacentară administrează în perioada prenatală ulterior considerând hipersensibilitatea fetale la diverse influente. Conform OP Chepinoga (1967), această metodă prezintă avantaje față de cealaltă.
Recent, a efectuat cercetări privind identificarea substanțelor cancerigene tehnici de pericol prognoză asupra parametrilor biochimici, care schimbarea este însoțită de dezvoltarea tumorilor, in special in perioada precanceroasă.
In experimentele care studiaza activitatea cancerigenă a substanțelor chimice recomandate calea de administrare 2, din care una corespunde real. În investigarea componentelor materialelor polimerice utilizate în industria construcțiilor, industria alimentară, pentru fabricarea de îmbrăcăminte și încălțăminte, o cale de administrare trebuie în consecință, prin inhalare, pe cale orală sau dermică. Când selectați doze bazate pe premisa că efectul cel mai pronunțat este cancerigen atunci când este administrat la doza maximă tolerată. Cu toate acestea, utilizând dozele maxime tolerate duce la „supraestimarea“ presupusului risc cancerigen al produselor chimice (V. Voronin, 1985).
La testarea doze multiple pentru a determina dependența de doză a supraviețuirii trebuie asigurată în cele mai multe animale pe termen lung.
Calea orală de administrare este adecvată atunci când se studiază materiale polimerice și componente utilizate în apă sau în contact cu produsele alimentare. Substanțele soluțiile lor în apă sau ulei, și extracte apoase din materiale plastice este introdus în extremitatea de alimentare, apă sau gavaj băut. Substanțe care furnizează soluții stabile sau emulsii, pot fi date prin băutorii.
lubrifierea pielii utilizate în studiul substanțelor incluse în materialele polimerice utilizate pentru fabricarea îmbrăcăminte și încălțăminte. Astfel utilizat din ce șoarecii de hibrizi de primă generație (C57BLXSVA) F și C57BL, CBA. Posibilitatea de a utiliza animale nonconsagvni și iepuri. In aceste experimente șobolani nu se realizează datorită rezistenței lor în raport cu inducerea tumorii pielii.
Ca solvent acetonă este recomandată, deși este de preferat aplicat substanța sau aplicarea pe pielea PM în forma nativă. Uneori folosit ulei vegetal sau o soluție slabă de alcool. Parul de pe site-ul de aplicare se taie o chestiune.
Administrarea intratraheală este utilizată în cazul în care inhalarea principală prin eliberarea substanței în organism (de exemplu, componentele volatile ale construcției plastice). In experiment ia șobolani, hamsteri și șoareci. La șobolani și hamsteri apar cu ușurință tumori spontane, dar aceste animale sunt predispuse la boli pulmonare, care face dificilă desfășurarea experimentului. La șoareci, unele dintre liniile de multe ori apar adenoamelor pulmonare spontane.
Instilarea în plămâni poate fi realizată sub formă de soluții și suspensii apoase, precum și soluțiile proteice coloid. Pentru a mări perioada de ședere în substanțele plămâni recomandat adăugarea la soluție sau în suspensie sau carcasă pulbere prafurilor inerte. În toate cazurile, necesită un control adecvat. Substanța se administrează sub anestezie ușoară eter 1 la fiecare 15 sau 30 de zile (șobolani 0,2-0,5 ml, 0,2 ml hamsteri, șoareci 0,05-0,1 ml).
semințe de inhalare este adecvată pentru studiul componentelor volatile din materiale polimerice. În plus, subcutanat practica
introducerea de a permite explorarea efectelor atât locale, cât și sistemice. Implantarea bucăți de materiale polimerice pe animale de laborator este rar folosit.
La evaluarea rezultatelor iau în considerare:

1. Numărul de animale cu tumori în toate locațiile și la fiecare localizare separat.
2. Tumorile de caractere (benigne, maligne).
3. Numărul mediu de tumori per animal 1.
4. Momentul apariției sau detectarea tumorilor (perioada latenta).
5. Durata de viață a animalelor din fiecare grup experimental (scurtarea vieții poate „reduce“ numărul de tumori detectate).
6. Sediu de tumori, structura lor histologica. Atunci când este necesar un atom de a considera că apariția tumorilor în organe și țesuturi unde acestea sunt rare, este un indicator mai important al carcinogenicitate, frecvența crescută a tumorilor decât sunt tipice pentru acest tip de animal. Substanța de testat este recunoscut ca fiind carcinogen atunci când cel puțin una dintre grupele experimentale există un exces semnificativ statistic a incidenței tumorilor comparativ cu controlul. Prin carcinogeni slab poate include o substanță care atunci când este administrată la animale accelerarea tumorilor spontane sau scurtarea semnificativă a latenței marcată în comparație cu martorul.

Concluzia privind carcinogenitatea compusului dă Comitetului pentru cancerigeni URSS Ministerul Sănătății, după ce a studiat materialul înainte de a fi.
Clasificarea propusă de agenți cancerigeni (LM Shabad, 1968 și altele.) Sunt de natură calitativă. Pentru a identifica nevoia de igienă relații cantitative și definirea unui prag efect cancerigen (IV Sanotsky și colab., 1978).
În Uniunea Sovietică (1972-1979), pentru prima dată în lume, pe baza unui concept blastomogenic efect de prag dezvoltat de MPC la una dintre cele mai comune și periculoase agenții cancerigeni - benzo (a) piren în aerul înconjurător, aerul instalațiilor de producție, rezervoare de apă și sol.
Metodologia pentru evaluarea cancerigeni cauză a pragului este esențială. Dezbatere pe această temă continuă și, prin urmare, necesitatea de a atinge pe scurt principalele sale dispoziții. În favoarea efectului cancerigen fără prag evidențiat de următoarele fapte: 1) natura samoreplikatsionnaya a celulelor canceroase, 2) o însumare a efectelor ireversibile ale carcinogenezei, și 3) posibilitatea de cancer dupa expunerea la o doză unică de mult timp după dispariția ei din organism, 4) posibilitatea de a dezvolta cancer, ca rezultat al mutației somatice celule.
scribi VA si colegii (1977) constată că pragul stabilit de un efect cancerigen în experiment este aproape imposibil din cauza numărului limitat de animale în grupuri. Natura stocastic a efectului cancerigen determină faptul că posibilitatea de a determina aceasta se datorează atât doza și numărul de populație, sunt afectate de o anumită doză de substanță. Prin urmare, „neperformant maximă“ doză carcinogen experimental se referă numai la numărul de animale colectate în experiența și astfel un anumit prag este imaginar. În graficul de doza - răspunsul pare să fie că această relație este liniară pentru întreaga gamă de doze de un agent cancerigen și că există un prag pentru întreaga populație. Cu toate acestea, teoria multi-factor de carcinogeneza definește o dependență neliniară pe grafic nu este un prag adevărat și media. Pentru populațiile, șarpe expuse la agenți cancerigeni, unele cancerigenă suplimentare va crește nivelul așteptat al tumorilor, indiferent de nivelul scăzut de expunere. Bookmen VA (1985), susține o abordare, potrivit căreia expunerea arbitrar mică doză de carcinogen considerat ca suplimentar R blastomogenic efectele de fond existente ale factorilor de mediu și conjugat cu risc suplimentar, non-zero a tumorii. Cerința de a stabili reglementările de igienă pentru factorii cancerigeni la nivelul absolut al securității este ireal.
Datele experimentale, în conformitate cu IV Filyushkin nu se poate dovedi existența unui prag de efecte cancerigene, nici lipsa acesteia. Afirmarea existenței acestui prag nu se bazează pe datele experimentale, și prin analogie cu efectele toxice generale, în care pragul este stabilit experimental. D. G. Hoel (1975), S. C. Brown (1976) au raportat că există motive suficiente pentru a recunoaște existența pragului cancerigeni chimice genotoxice, ca pentru dezvoltarea tumorilor, numai unul moleculele carcinogeni pentru a interactiona cu ADN-ul. Pentru substanțele cancerigene care acționează asupra pragului non-genetice mecanism (solide, hormoni, imunosupresori, etc.) pot fi stabilite, în principiu.
BA Kurland și NN Nevzorova (1985) a raportat că ipoteza pragul cel mai probabil, în cazurile în care tumora nu este asociat cu apariția efectului genotoxice și datorită mecanismelor astfel cum sunt disgomeostaz toxice. În cazul activității cancerigenă specifice rămâne o întrebare deschisă.
problema de prag nu este atât de mult teoretic ca valoare practică (IV Filyushkin, 1983). Materiale suplimentare cu privire la problema existenței unui prag de efect cancerigen, pot fi găsite în paginile revistei „Probleme de Oncologie“ pentru 1982-1984 de ani.
Potrivit eminentului german X. Drukreya oncolog (1961), doze foarte mici de substanță cancerigenă nu cauzează cancer, nu pentru că există o doză de prag, ci pentru că, în acest caz, timpul necesar pentru inducerea cancerului depășește durata de viață a animalelor. Autorul a propus pentru a calcula doza care poate cauza cancer in afara vietii unei persoane. VA Bookmen (1979) consideră că punctul slab al acestei teorii constă în subestimarea natura probabilistică a efectului cancerigen, ceea ce înseamnă că dincolo de speranța de viață la doze mai mici pot fi derivate de latență medie a tumorilor sau latență a tumorilor în acest grup animale. Dar, pe măsură ce numărul de grupe crește probabilitatea apariției animalelor în care tumora are timp să apară.
Nu factori mai puțin convingătoare au susținători ai teoriei existenței unui prag de efect cancerigen, în primul rând, să acorde o atenție la faptul că nu toate moleculele de cancerigen pot fi absorbite în mod egal în organism și nu toate prins în corpul moleculei reacționează cu țesutul țintă. În metabolismul derivatelor non-cancerigene pot fi formate.

1. J. Yanishev, IA Chernichenko și NV Balenko (1981) citează următoarele argumente în favoarea noțiunii de un efect de prag atunci când este expus la agenți cancerigeni în organism.
2. Prezența dozei - timp - efect pentru toate grupurile de compusi cancerigeni chimici studiat in oncologie experimentale si boli profesionale.
3. capacitatea organismului de a rezista la apariția creșterii tumorii, datorită sistemului de reacții compensatorii adaptive și de protecție care asigură factor carcinogen clearance-ul, normalizând procesul perturbat și refacerea structurii și funcției deteriorate (LM Shabad, 1975- Kavetsky R. E. și colab., 1970 ).
4. Rețineți că arsenic, seleniu, unii hormoni și colab., În doze mici, necesare pentru funcționarea normală a corpului, la un anumit nivel sau o reducere cantitativă a rezistenței organismului exercită activitatea cancerigenă.

Yanishev N. J. și colab (1981) a stabilit doza critică de benzo (a) piren, după primirea cărora introducerea ulterioară a unei substanțe nu afectează frecvența neoplasmelor și timpul lor de apariție. Până în momentul primei tumoare prezintă concentrații apropiate de carcinogeni în organele țintă, indiferent de gradul de doza administrată. Acest fapt subliniază necesitatea de a realiza o anumită concentrație a cancerigenă la punerea în aplicare a efectului tumorii primare. Se remarcă faptul că formarea primei și ulterior acumulării tumorii depinde de viteza sa.
Un număr de oameni de știință străini cred că întrebarea dacă există un prag valabil este mai puțin importantă decât pragul practic, care este determinată de gradul de pericol pentru om (N. Mantel, D. Rolă 1963, 1978). scribi VA și NN Litvinov (1980) recomanda pentru a instala cancerigeni MPC în mediu la un nivel în care valoarea teoretică a unei posibile frecvență crescută a deceselor din cauza cancerului este ireal sau nu depășește valorile detectate prin metode moderne de studii epidemiologice.

1. Yanishev J. și colab (1981) discută timpul de dezvoltare a tumorii, ca o componentă de limitare în evaluarea activității substanțelor cancerigene. Ei au dezvoltat un model matematic care poate prezice riscul probabilistă a tumorilor în perioada de timp specificată. Autorii au folosit un model matematic făcut posibilă calcularea riscului teoretic al tumorilor de efectele dozelor mici de un cancerigen, a fost ineficient în experiment. Normalizarea cancerigeni trebuie să fie luate în considerare următoarele dispoziții (NY Yanysheva și colab., 1982).
2. Testului de diferite doze de un agent cancerigen în experimentele pe animale pe tot parcursul vieții pentru a determina minimum dozele efective, ineficiente și maxime optime.
3. Modelarea matematică a dozei - efect și doză - manifestare de timp a efectului.
4. Probabilistic prognozarea riscul de cancer de la expunerea la doze mici de substanță cancerigenă și evaluarea pericolelor pe baza dozei - timp.
5. Extrapolarea doza de agent cancerigen de la animale la om.
6. observații epidemiologice.

Efecte cancerigene, indiferent de condițiile experimentale se supune doză - efect și doză - timp. efect multiplicitate se manifestă prin creșterea carcinogeneza prin fracționarea unor doze mari de substanță, și slăbirea în regiunea de cantități mici, până la „rezultat zero“ (N. J. Yanishev și colab., 1985). Intensitatea efectului cancerigen depinde de doza totală absorbită, și timpul de manifestare sale - de la o singură valoare (pe zi).
În cazul în care studiile de carcinogenitate de evaluare program complet concepute pentru 3 sau mai mulți ani, modelarea dozei - timp, puteți merge la un regulament accelerată.
În acest caz, o mare importanță este marja de selecție științifică solidă în ceea ce privește cancerigen factor de risc, care poate servi ca un indicator al timpului mediu prezis de dezvoltare a tumorii la schimbarea dozei de substanță (NY Yanishev, IA Chernichenko Balenko NV, 1981) . Expresia matematică a acestuia din urmă este panta dozei - timpul mediu de dezvoltare a tumorii. Problema carcinogeni de igienă care nu au fost încă pe deplin rezolvate. Unii autori consideră că este necesar să se concentreze pe fondul natural ca MPC pentru cancerigeni găsite în țesuturile normale de animale și plante. Aproape de diferența ocupă BA Kurland și colab (1968), propus pentru a determina cea mai mică doză de carcinogen la punctul de doza curentă curba de intersecție - efect și limitele inferioare ale oscilației nivelului de carcinogenitate de fond spontane la această populație.