Chimioterapie adjuvanta pentru cancerul de colon

Chimioterapia bazată pe fluorouracil, sunt utilizate pe scara larga ca tratament adjuvant pentru cancerul de colon stadiul III. Utilizarea medicamentului se bazează pe un număr mare efectuat în ultimii 15-20 de ani, studii au dovedit eficacitatea în tratamentul cancerului de colon. Cu toate acestea, multe întrebări rămân încă fără răspuns, de exemplu, modul optim de atribuire, beneficiile adăugarea altor agenți chimioterapeutici, este cea mai bună cale de administrare și rolul chimioterapiei în etapa a II tumori.

Actualul internațional standard, - fluorouracil de atribuire și acid folinic (FA) timp de 6 luni. Se aplică mai multe regimuri diferite de dozare, pe baza rezultatelor studiilor clinice, inclusiv regimul Mayo Clinic, care cuprinde administrarea medicamentului timp de 5 zile consecutive în fiecare lună. Cu toate acestea, frecvente în Marea Britanie administrarea în bolus săptămânală a medicamentului nu este mai puțin eficient, dar este însoțită de manifestări mai mici de toxicitate fluorouracil. In general, chimioterapia adjuvantă crește supraviețuirea absolută cu 5-10%.

Eficacitatea in cancerul de colon este dovedit în mod clar, în timp ce eficacitatea cancerului rectal este discutabilă. Cu toate acestea, FU este utilizat pe scară largă în toate formele de chimioterapie adjuvanta pentru cancerul de colon.

Fluorouracil prescris cel mai frecvent în asociere cu FC sau levamisol (prepararea antihelmintic care posedă activitate imunostimulatoare). Mai multe studii au demonstrat eficacitatea chimioterapie adjuvantă pe bază de fluorouracil, este prezentată în tabelul. 5-1. Evaluarea comparativă a combinațiilor de fluorouracil cu FC si fluorouracil cu levamisol a demonstrat că eficacitatea unui regim de 6 luni de fluorouracil / FC eficiență echivalentă 12 luni de tratament cu fluorouracil / levamisol și depășește efectul unui curs de 6 luni de fluorouracil / levamisol. Mai mult, o combinație de fluorouracil / FC cu levamisol nu are avantaje suplimentare. Studii pentru a evalua eficacitatea comparativă a diferitelor scheme de chimioterapie pe baza fluorouracil sunt prezentate în tabelul. 5-2.

Diverse studii realizate înainte de 1990, a încercat să demonstreze beneficiul de chimioterapie adjuvant pentru cancerul de colon. Multe includ fluorouracil, care are o istorie lunga de utilizare in cancerul de colon metastatic, din anii 1950. Cu toate acestea, o meta-analiză a 25 de astfel de studii în 1988, nu a putut demonstra avantaje semnificative pentru supraviețuire, deși calitatea generală a studiilor a fost slabă.

In 1989 si 1990. Două studii importante au fost publicate, care s-au schimbat situația. Aceste studii mari randomizate au demonstrat în mod clar avantajul supraviețuirii la 12 luni de aplicare a fluorouracil cu levamisol, comparativ doar cu supraveghere. Rezultatele obținute în studiul PCS-0035, a fost actualizat în 1995, cu rezultate similare. Din acest motiv, Institutul National de Sanatate american recomanda o combinatie de medicamente la pacienții cu cancer de colon stadiul III.

* Rezultate numai pentru stadiul III.

** Rezultatele combinate ale celor trei studii.

*** Rata de supraviețuire de trei ani.

*** Fluorouracil / FC administrat timp de 5 zile consecutive, care se repetă la fiecare 4 rate ned- FC doză de 100 mg / m.

Levamisol - de droguri antihelmintic cu diverse proprietăți imunostimulatoare. Acest lucru conduce la ipoteza că utilizarea acestuia ar crește eficacitatea fluorouracil, deși mecanismul de acțiune al levamisol rămâne neclar și există puține date cu privire la efectul său atunci când este utilizat în monoterapie. Cu toate acestea, acest lucru a fost motivul că rolul levamisol a fost investigat în această perioadă de studiu, coroborat cu fier vechi ftoruratsi-. Mai târziu, în alte studii (vezi. Tabelul. 5-1) au fost comparate regimuri de chimioterapie pe bază de fluorouracil si sa demonstrat o îmbunătățire absolută de aproximativ 10% supraviețuire. Mulți dintre ei au folosit la fluorouracil FC, care potențează efectul fluorouracil pentru sintetazei țintă enzimă timidilat. O meta-analiză din 1992 a arătat că această combinație are un efect asupra cancerului metastatic consolidat.

întrebări importante care apar atunci includ.

• Este nevoie de 12 luni sau mai mult va fi echivalentă cu un scurt curs?
• Asocierea cu FC este mai bună decât levamisol?
• Ar trebui să fie dat FC și levamisol împreună?
• Ce FC doza necesară?

Mai multe studii (vezi. Tabelul. 5-2), abordează această problemă cu fluorouracil Levanyukc mizolom pentru a fost utilizat 12 luni, ca grup de control. Astfel, sa ajuns la concluzia că o chimioterapie de 6 luni cu fluorouracil / FC a fost echivalent cu 12 luni fluorouracil / levamisol și depășesc 6 luni fluorouracil / levamisol. Mai mult, combinația de fluorouracil / FC cu levamisol nu aduce avantaje suplimentare.

În studiul QUASAR (o dezvoltare rapidă și simplă și fiabilă) comparând doze mari și mici de FC, cu și fără levamisol. Studiul a inclus aproximativ 5000 de pacienți care nu au fost prezentate diferențe semnificative între grupuri, indicând faptul că levamisol nu este necesar și ca doze mici de FC oferă modulare adecvată a fluorouracil. In acest studiu, pacienții primesc chimioterapie într-o administrare săptămânală, și sub formă de administrare zilnică, la fiecare 4 săptămâni. Deși nu au efectuat randomizare administrarea săptămânală sa dovedit a fi mai puțin toxice cu o eficiență egală. Acest studiu major susține aplicarea pe scară largă în modul săptămânal din Marea Britanie.

Toxicitatea chimioterapiei adjuvante

Efectele secundare includ oboseala fluorouracil, greață, vărsături, diaree, stomatită, suprafata eritem plantara a picioarelor și mâinilor, epistaxis si conjunctivita. apar rar alopecie și mielosupresia. Severitatea efectelor secundare depinde de modul de administrare. O complicație rară - angină, care pot fi asociate cu spasmul arterei coronare și este mai frecventă la pacienții care au primit perfuzie fluorouracil. Angina poate avea loc, de asemenea, la pacienții cu vasele coronariene intacte.

Unii pacienți au un deficit al enzimei dihidropirimidin dehidrogenază metabolizează fluorouracil. La acești pacienți, unitățile de dozare au fluorouracil precoce (manifestări pot apărea deja în a doua săptămână de tratament), și efecte toxice grave, care necesita spitalizare de urgenta in departamentul de oncologie.

Deși cele mai multe manifestări de toxicitate fluorouracil pot fi eliminate tratament simptomatic sau reducerea dozei cu 50%, fiecare pacient trebuie evaluat cu atenție la tratament suplimentar destinației.

Selecția pacienților pentru chimioterapie adjuvanta

Cele mai multe studii nu au inclus pacienți vârstnici. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că eficacitatea ACT la pacienții vârstnici este aceeași cu cea a tinerilor. În orice caz, problema numirii unui agenți chimioterapeutici suplimentari trebuie să fie abordate cu fiecare pacient în parte.

Un alt subiect de dezacord - rolul de chimioterapie in cancerul colorectal etapa a II. Deoarece astfel de pacienți chirurgia radicală în sine este satisfăcătoare, necesită mari de studiu multi-centru de evaluare a eficacității terapiei adjuvant. Conform rezultatelor analizei comune multicentric international de cercetare in domeniul cancerului de colon (IMPACT - Analiza comunǎ International multicentrice studiile de cancer de colon), oakzalas ChAT eficiente doar în 1,5% dintre pacienți. Cu toate acestea, rezultatele altor studii indica faptul ca ChAT in cancerul de colon etapa II este mai eficientă. Este cunoscut faptul că unele stadiul tumorii II au un prognostic mai rau si sunt insotite de recăderi mai frecvente (de exemplu, tumori care apar obstrucție intestinală sau perforație, extramurală vascularizarea tumorii sau carcinoame slab diferențiate). Poate că scopul ACT este mai justificată, în aceste cazuri.

Mulți pacienți merg la chimioterapie cu o stomă funcțională după rezecția tumorii primare. În ciuda o dorință puternică de a scăpa de stomei posibil, de închidere, de obicei, amânată până la sfârșitul chimioterapiei. Acest lucru vă permite să înceapă tratamentul imediat dupa o interventie chirurgicala primara (in cele mai multe studii clinice de chimioterapie pare a fi eficace în numirea fluorouracil în termen de 6-8 săptămâni de la operațiuni). Datele privind eficacitatea chimioterapiei, lansat la o dată ulterioară sau întrerupt din cauza operației de a închide stomă, nu sunt la fel de convingătoare.

perspective de chimioterapie

Principalele oportunități pentru dezvoltarea de chimioterapie adjuvanta:

• tolerabilitate îmbunătățită;
• crește eficacitatea tratamentului;
• selecția pacienților.
• Îmbunătățirea tolerabilitatea tratamentului

Mai multe studii au arătat că un curs de 12 saptamani de tratament fluorouracil poate fi la fel de eficace ca terapie de 6 luni, dar asociat cu toxicitate mai mică. O altă alternativă - introducerea de noi medicamente, cu o eficacitate bună și nu este la fel de toxicitate severă, cum ar fi fluoropirimidină. Un reprezentant al acestei clase, capecitabina, este in curs de faza III, studii preclinice, care va determina eficacitatea și toxicitatea sa.

Îmbunătățirea eficacității tratamentului

cancerul metastazic o combinație de irinotecan sau oxaliplatină la fluorouracil | FC crește eficacitatea tratamentului, dar, de asemenea, îmbunătățește toxicitatea. Cercetarea a început cu privire la utilizarea unor astfel de combinații în chimioterapie adjuvant.

Este cunoscut faptul că de multe ori cancerul de colon metastasizes la ficat, ceea ce este motivul de mare interes pentru mulți ani la rolul de perfuzie chimioterapie numit direct prin sistemul de circulație portal. Teoretic, din acest motiv, vă puteți maximiza doza la locul de cel mai mare risc și de a reduce toxicitatea sistemică. Cu toate acestea, un studiu recent mare (AXA) a arătat că a existat doar un beneficiu minim la perfuzie portal de 7 zile de fluorouracil în perioada postoperatorie și superioritatea terapiei sistemice, din cauza a ceea ce ar putea schimba practicile curente.

Înmugurire tendinta - terapia biologica a cancerului colorectal. Cu toate acestea, în ciuda progreselor substanțiale, nu au demonstrat încă avantajele acestei metode, ca parte a terapiei adjuvant.

tratamentul orientat

Nu este încă dezvoltată o metodă eficientă de selectare a pacienților cu scopul de chimioterapie adjuvanta. Diverse markeri moleculari (de exemplu, enzima timidilat sintetazei, markeri de proliferare celulară sau angiogeneza) au investigat ca potențiali predictori ai răspunsului la tratament adjuvant. O abordare alternativă - identificarea pacienților cu risc crescut de recurență sau a metastazelor.