Teorii ale efectelor cancerigene ale radiațiilor ionizante - boli respiratorii printre lichidatorii accidentului de la Cernobîl

Există două teorii ale efectelor cancerigene ale radiațiilor ionizante: teorie și teoria impactului direct al efectelor indirecte (Krajewski, NA, Anderson R. și 1957 al, 1996.).
Teoria efectelor carcinogene directe ale radiațiilor ionizante se bazează pe date despre efectul său dăunător al diferitelor biomolecule, în particular ADN și enzime. interacțiune directă cu substratul la ionizante rezultate radiații în substrat de captare a energiei, ionizare și distrugerea acesteia. În acest caz, pot exista leziuni letale, cauzând moartea instantanee a celulelor. moartea instantanee de celule se dezvoltă la o doză de 10 000 rad. Ea iese din faza mitozei și interfazei se numește moarte.
Cele mai periculoase daune non-letale care conduce la mutații și transformarea malignă a celulelor. deteriorarea ADN-ului non-letale poate fi de a rupe, și ca rezoluția uneia dintre catenele ADN complementare, și două lanțuri simultan.
În caz de deteriorare a unuia dintre lanțurile pot finaliza repararea porțiunii deteriorate din cauza lanțului complementar intacte. Cu toate acestea, atunci cand genele repararea ADN-ului sistemului de combatere (endonucleazică, ligaza, polimeri ADN) nu se produce, ceea ce duce la apariția genei și cromozomiale mutații.
Damage simultan două componente ale helixului ADN-ului poate duce la ruperea ADN-ului și apariția de mutații ireversibile. repararea ADN-ului nu este posibilă.
efecte mediate Teoria radiațiilor ionizante asupra substratului leaga efectul său cancerigen al radicalilor activi pentru a forma specii de oxigen reactive în principal - oxigen atomic, hidroxid de radical peroxid de hidrogen și un radical, superoxid. Radicalii activi interactioneaza cu lipidele membranare, enzime, acizi nucleici, determinând o schimbare a acestor molecule care duc la distrugerea membranelor celulare, mutatii ADN-ul mitocondrial.
Advances secolului XX Experimental and Clinical Oncology a aratat ca progresia tumorii este rezultatul mutațiilor în celulele somatice, deteriorarea ADN-ului molecule care apar. Această concluzie este susținută de trei grupe de fapte: 1) prezența unor anumite corelații mutații cromozomiale cu anumite tipuri de opuholey- 2) dezvoltarea unui fenotip tumoral in celule prin transfectarea ei detectare oncogenice virusov- 3) proprietăților mutagene ale majorității cunoscuți agenți cancerigeni.
oncogene celular, anti-oncogene și concepte moderne de carcinogeneză radiații
Având în vedere diferitele teorii ale etiologia cancerului, unul este lovit de faptul că o varietate de agenți cancerigeni, care diferă în mecanismul lor de acțiune, să conducă la același rezultat - dezvoltarea tumorilor, principala caracteristică a, care este creșterea necontrolată a celulelor cu diferențiere afectata. Explicația acestui fenomen a fost dat abia în ultimul deceniu datorită descoperirea oncogene celulare și anti-oncogene. Conceptul modern de carcinogeneza este asociat cu capacitatea diferiților agenți cancerigeni provoca o astfel de genomului celulei daune, care sunt însoțite de activarea oncogenelor celulare și / sau inactivarea anti-oncogene. gene de celule de date de comunicare carcinogeneză nu este întâmplătoare, deoarece aceste gene pot declansa diviziunea celulara, implicată în controlul proliferării și diferențierii celulare.
In 1976 Stechellen et al. la păsări, iar în 1978, Spector și colab. gasit la mamifere segment ADN oncogen viral omolog. Atunci când activ, aceste zone sunt numite oncogene celulare, inactive - proto-oncogene. Proto-oncogenele - gene sunt celulele normale. În țesutul matur ele tind să fie inactive. Activarea protooncogene și conversia acestora în oncogenelor celulare apare în timpul creșterii tumorale, precum și în timpul embriogenezei. Unele dintre oncogene celulare și activate prin proliferarea și diferențierea celulelor în focarele regenerării reparative.
oncogenelor celulare codifica sinteza proteinelor, numite oncoproteins și oncoproteins. Trebuie remarcat faptul că toate oncoproteins cunoscute în prezent sunt implicate în transmiterea semnalelor mitogene de la membrana celulelor până la nucleul genelor specifice celulei. Acest lucru înseamnă că cele mai multe dintre factorii de creștere și a altor citokine, în grade diferite, pot interacționa cu oncoproteins.
Prin activitatea funcțională și similaritate structurală cu membrii lanțurilor mitogene semnal toate oncoproteins pot fi împărțite în: 1) oncoproteins Omologii factorilor de creștere (c-sis, int-r, k-fgt etc.), 2) oncoproteins receptorilor homologii la factori. creștere (c-erbB, c-EGA și colab.), 3) receptori oncoproteins legate de munca - analogi ai G-proteină (c-SRA) și proteine ​​(protein kinazei c-src, c-fps, c-fes, c- abl, c-met), 4) oncoproteins care transmit semnale de creștere a ADN-ului (c-fos, c-jun, c-myc, etc.).
Pentru a stimula proliferarea celulelor, proto-oncogene au devenit un oncogene celulare. Există patru mecanism de bază de activarea proto-oncogene: 1) activare insertionala - activat sub acțiunea built-in gena gena (virale) și 2) activarea regiunea translocare cromozomială cu protooncogene construit în ea, 3) activarea prin amplificare (multiplicarea de copii) protooncogenei, 4) Activare cu mutații punctiforme de proto-oncogene.
Activarea insertionala are loc cu participarea ARN și virusuri ADN mai puțin, care pot fi integrate în genomul celulei si genele sale pentru a modula activitatea genelor celulare din apropiere, dintre care unele ar putea dovedi a fi protooncogene. Retrovirusurile pot fi purtatori ai oncogena virale sau intensificatori care acționează ca promotori ai oncogene.
Translocarea siturilor cromozomiale din celulele pot duce la contactul cu potențiatori puternici protooncogene, așa cum apare în limfomul Burkitt și leucemia mieloidă cronică umană.
Limfomul Burkitt observat translocare reciprocă a secțiunilor 8 și 14 de cromozomi. Ca rezultat al cromozomului 8q24, care conține c-SHUS, translocate cromozomul 14q32 regiune 14, zona genei lanțului greu al imunoglobulinei. În 10% din cazuri, există o altă variantă de realizare a unui translocare reciproc cu porțiunea de inserție 8q24, cu purtător SHUS cromozomul 2, în vecinătatea genelor de lanț ușor de imunoglobulină. Genele imunoglobulinei active acționează ca amplificatori în legătură cu o oncogena celular c-SHUS.
leucemie mieloidă cronică este caracterizată prin defect genetic uman specific - cromozomul Philadelphia, care este format ca urmare a unei translocare reciproce între 9 și cromozomi 22. Porțiune din 9 cromozomului care poartă protooncogenei c-Abl, se transformă pe un fragment al cromozomului 22, în cazul în care o genă nouă hibrid c-abl-bcr, produsul proteic al care are o activitate tirozinazei.
Amplificarea oncogene celulare dovedit a crește numărul de copii sale și poate captura ambele gene individuale sau regiuni întregi de cromozomi. În același timp, pot apărea mici cromozom suplimentar. Amplificarea-c descrise SHUS și c-ras familiile oncogenelor celulare in cancerul de plamani, vezica urinara, de colon, pancreas. Amplificarea N-myc se găsește în neuroblastom uman în 38% din cazuri și se corelează cu prognostic slab al pacientilor cu viata. Amplificarea c-neu, Oncoprotein care este omoloagă cu receptorii factorului de creștere epidermoid, este un factor de prognostic in cancerul de san. Acumularea în celulele de carcinom oncoproteina c-neu conduce la o legare mărită a factorilor de creștere, care sunt sintetizate de aceleași celule tumorale (alfa-TGF), care stimulează creșterea mecanismului autocrin tumorii.
Un gene supresoare anti-oncogene sau cancer. Genomul celulelor detectate gene care, în schimb, inhibă proliferarea celulară și au un efect anti-tumorigene. Pierderea de celule astfel de gene poate duce la dezvoltarea cancerului. Cele mai studiate anti-oncogene sunt p53 si Rb (gena retinoblastom). Pierderea Rb găsit în retinoblastom tumorii rar vazut copii (frecventa retinoblastom 1 la 20 000 de copii). 60% dezvolta retinoblastom sporadice, iar 40% sunt descrise ca tumorile ereditare cu transmitere autozomal dominantă. În caz de defect ereditar gena normala Rb nu este doar o alelă. A doua alele este păstrată, astfel încât tumora poate avea loc numai în timp ce a doua Rb daune mentinut gene. În cazul în curs de dezvoltare în mod spontan retinoblastom pierderea Rb afectează ambele alele la o dată.
1995 molecula numita gena supresoare p53. Există două forme antionkogenar53: &ldquo-wild&rdquo- (nemodificat) și mutant. Celulele tumorale in mai multe tipuri de cancer este detectat acumularea de mutant sau &ldquo-wild&formă p53 rdquo- într-o cantitate în exces, care are un efect negativ asupra reglarea ciclului celular, în legătură cu care celula dobândește capacitatea de proliferare celulară îmbunătățită.
Reglementarea activității proliferative celulare prin p53, prin întărirea sau slăbirea apoptozei lor. Activarea p53 pe fundalul activarea oncogenelor celulare c-fos si c-myc face ca celulele tumorale la moarte, care este observată sub influența chimioterapiei asupra tumorii și radiații. Mutația p53 sau inactivarea prin alte mijloace, pe fondul creșterii expresiei c-fos, c-myc și Bcl-2, dimpotrivă, proliferarea crescută de celule de capăt și de transformare malignă.