Mecanismele de activare a celulelor fagocitare - patologia aparatului respirator în lichidatori accidentului de la Cernobâl

Conform conceptelor moderne, activarea proceselor reacțiilor radicalilor liberi apar atât în ​​diagramă.
Stimulatoare fagocite provoca modificări conformaționale în structura membranei plasmatice de celule de receptor corespunzător, inițiind enzimei sunt detectate ca parte a unui site receptor. Interactiunea principiu mecanismul în cascadă, enzime membranare converti reacția plasmolemma în reacția mediatorilor intracelulare. semnalele transmise intracelulară molecule universale medieze - &mesageri-ldquo secundar&rdquo-. Acestea includ adenozinmo- monofosfat nofosfat ciclic (cAMP), guanozin monofosfat ciclic (cGMP), ionii de calciu, protein kinaza C, inozitol-3-fosfat (IP3), rola diatsilglitse- (DAG). Ele formează un sistem de fosforilare a proteinelor modulatoare și controlează direct mecanismele de simptome răspunsuri ale celulelor universale, care includ oxidativ si metabolism crescut.
Substanțe biologice active care acționează prin stimularea receptorilor fosfatidilinozitol dezintegrare, care sunt componente integrante ale membranelor celulare. Hidroliza enzimei fosfolipaza C transportă fosfoinozitol-4,5-difosfat cu producerea de inozitol-1,4,5-trifosfat și DAG. Ulterior IP3 crește concentrația de ioni de calciu, în timp ce DAG provoacă activarea protein kinazei C. activarea și mobilizarea ionilor de calciu ei conduce la același rezultat importante - procese de activare proteinfosforilirovaniya. Mai mult decât atât, DAG este o sursă de acid arahidonic, care, la rândul său, este un precursor pentru mulți compuși bioactivi, în special prostaglandine. In cele din urma, o cascadă de reacții care duc la formarea complexului NADPH oxidaza (vezi. Figura), urmată de generarea de metaboliți activi de oxigen.
Schema. Mecanisme de radicali liberi fagocitele activate (R. Bcllavite, 1988)

AC - adenilil ciclazei, Pk.A - protein kinaza A, forbol miristat acetat PMA-, Fl.S - Pk.S fosfolipazei C - protein kinaza C, DAG - diacilglicerol, Fl - fosfolipaza Aj, cAMP - AMP ciclic, IP3 - inozitol 3-fosfat .
O sursă importantă de generare de ROS in fagocite este sistemul: mieloperoxidazei (MPO) - H₂O₂- halogeni (sau tiocianat). Acest sistem funcționează, de asemenea, activarea fagocitelor și conduce la forma cea mai reactivă - NOCl, OCL, Despre₂
H₂O₂ + CI- -> MPO -> H₂O + OCl-
Rezultat ioni de hipoclorit are o reactivitate mult mai mare decât H₂O₂, și mult mai stabil decât radicalul hidroxil. Astfel, luând reactivitatea sa intermediară între peroxidul de hidrogen și radicalul hidroxil, ioni de hipoclorit combină în mod optim proprietățile particulelor capabile să difuzeze pe distanțe mari și pentru modificarea oxidativă. Conținutul MPO ridicat în special în neutrofile (5% în greutate uscată). Activitatea enzimei scade pe măsură ce celulele se maturizează. In macrofage, eozinofile, trombocitele conțin o cantitate mică de MPO. Este localizată intracelular în granulele azurofile de neutrofile și are un pH optim scăzut (3,5 4,0), ceea ce indică activitatea nesemnificativă pe suprafața celulei. Nu există nici o îndoială că acțiunea microbicidă a MPO este o consecință a macromolecule halogenare (Bilenko MV, 1989). Deoarece acțiunea nespecifică de hipoclorit, este normal ca în reacția MPO modificată și inactivată ca enzimă în sine, precum și numeroase alte enzime și inhibitorii lor implicate în reacția fagocitare. Inactivarea de OCI- suferă unul dintre cei mai puternici inhibitori de protează - &alfa - 1-antiproteinaza. sistem mai puternic MPO, prezența altor sisteme superoksidobrazuyuschih și lipsa de neutrofile SOD, aparent, este motivul pentru care ponderea mecanism dependent de oxigen în activitatea funcțională a neutrofilelor este mai mare decât macrofage. In neutrofile la 90% oxigen este consumat în formarea metaboliților activi de oxigen (Bilenko MV 1989). Activarea macrofagelor NADPH oxidazei și neutrofile și activarea metabolismului acidului arahidonic însoțesc reciproc (E Rossi et al., 1986).
Formarea ROS pot aparea in stadiile precoce tsikloksi- genaznogo si calea lipooxigenazei de acid arahidonic:

1. în calea tsikloksigenaznom în timpul conversiei G2 de prostaglandine și H₂ (Funcția Peroxidaza de prostaglandină H sintetazei);
2. lipoxygenase în modul când se transforma în acidul hidroxi (funcția peroxidazei de glutation peroxidazei).

Pe baza celor de mai sus, următoarele este cel mai probabil secvență de reacții de oxidare în activarea celulelor fagocitare. fagocit Stimulat începe să producă O₂~ Care dismutiruyut pentru a forma H₂O₂. Și superoxid și peroxid de hidrogen se pot lua parte la modificarea macromoleculelor precum și printr-o reacție de MPO și Fenton. Peroxidul de hidrogen pe suprafața celulei în contact cu macromoleculele suprafata de bacterii, fungi, protozoare, prafuri, în cazul în care ligandirovannyh recuperat ioni metalici, în reacția Fenton produce un radical hidroxil, care modifică proteina. difuzie posibilă și H₂O₂ in interiorul atacat celule străine, urmată de modificarea intracelulara a proteinelor și acizilor nucleici. Toate aceste reacții sunt probabil să apară în micro, la fagocite contactul cu un agent străin, care sunt limitate de restul volumului plasează fuziune membrana, pentru a preveni scurgerea de oxigen activ și, în scopul de a crește concentrația sa locală (Rossi F. et al. , 1986). Multe enzime, inclusiv celula gazdă, astfel, inactivat. Modificarea macromolecule conduce la distrugerea lor și crește enzimele hidrolitice atacat. AFC reacții nespecifice fagocitare demonstrează rolul important al particulelor oxidative, nu numai în reacțiile de fagocitoza, dar, de asemenea, peste tot procesul inflamator în sine. Astfel, activarea fagocitelor conduce mai întâi la formarea de O₂_ Și apoi oxidanți puternici, DK *, HOCI, care sunt capabile de proteine, lipide, modificarea acizilor nucleici. Modificarea proteinelor din ele cauzează apariția proprietăților antigenice și oxidarea lipidelor (in special acid arahidonic) conduce la hemattraktantov că migrația creșterea fagocitelor la locul formării lor. Astfel, activarea fagocitelor are proprietatea de spontan amplificate și focarele inflamație pot forma un cerc vicios.
Simultan în timpul tesutului aciditatea inflamatie se reduce la pH 5-6, care intensifică formarea HO₂ mai reactivă față de O₂, și, de asemenea, promovează eliberarea fierului activ catalitic de lactoferină și transferină. Acest lucru duce la deteriorarea în continuare a celulelor in inflamatie.
Mecanismul Considerată este caracteristic proceselor inflamatorii și autoimune cronice, care sunt prezente în focar de activatori boala fagocite, în particular particule de praf, suport autoperpetueze procesului inflamator (Korkin L. G. și colab., 1988- Vladimirov Yu și colab., 1991 ).