Detalii despre Sarkolizin - sarkolizin

Sarkolizin - Sarcolysinum.
Sinonime: S.V.3007, Merfalan, merfalan, NSC-14210, Phenylalanin pierdute, Phenylalanine azot muștar, fenilamina muștar, Fenilamino muștar de azot, PAM, Racemelphalane, Racemelphalanum, Sarcochlorine, Sarcoclorin, Sarcolysin.
Sarkolizin sintetizat pentru prima dată în mod independent, cercetătorii sovietici și britanici. Medicamentul aparține alchilant fuppy muștar care reactivă și este responsabil pentru reacția de alchilare. Baza de principiu combinații structura sarkolizina de citotoxice alchilare rest și un grup biologic activ, care joacă un rol important în schimbul de metabolit în țesutul tumoral. Structura specifică a sarcolysine este că grupurile cloroetilamină ca „purtător“ utilizat amino esențial fenilalanină acidă. Și aminoacizi sunt esențiale pentru construirea de proteine, cu sinteza intensivă, care este cunoscut a fi legat de cresterea tumorii. O proprietate importantă este capacitatea aminoacizilor penetrează membrana celulelor tumorale de 4-5 ori mai ușor decât prin membrana celulelor normale, care poate crea condițiile de acumulare selectivă în hula.
Aceste studii și a servit ca o condiție prealabilă pentru sinteza agenților alchilanți pe baza fenilalaninei: URSS - sarcolysine (D, forma L), cât și în străinătate - melfalan (forma L).
sarcolysine punct de vedere chimic este un clorhidrat de amino-p-p-di- (2-cloretil) Acid aminofenilpropionovoy-DL q-. Este o pulbere albă sau ușor gălbuie cristalin, solubil în apă, metanol, acizi, baze, puțin solubil în etanol, insolubil în eter și cloroform.
Proprietăți farmacologice și efect anti-tumoral. Unul dintre avantajele semnificative sarkolizina este o toxicitate relativ scăzută - un ordin de mărime mai mică decât cea a embihina. După aplicarea dozelor letale sunt modificări mai pronunțate în sânge, care arată o scădere a conținutului de limfocite, granulocite și trombocite din sânge, precum suprimarea hematopoiezei in germenii de măduvă osoasă. Inhibarea lymphopoiesis durează mai mult decât măduva osoasă. Uneori se dezvolta leziuni ale canalului alimentar - hiperemia mucoasei, diaree, hemoragie. Organele și țesuturile cu proliferare celulară activă observate fenomene de degradare și atrofie. In ficat, rinichi și inimă - proteina granulara distrofia.
Sarkolizin demonstrat activitate antiblastic experimental ridicată pe un spectru larg de tumori transplantabile, până la finalizarea resorbție unora dintre ele, și un efect selectiv asupra țesutului tumoral. Prin Sarkolizin tumori extrem de sensibile la rozătoare, unele sarcoame, tumori de origine epitelială și limfoid.
Este extrem de sensibil la cultura Sarkolizin celulele canceroase ovariene (Caov) uman. In tesutul cultura de droguri provoacă, de asemenea, încetarea completă a creșterii mai multor sarcoame umane, în timp ce culturile de țesuturi normale nu au fost supuse unei leziuni permanente.
cloroetilamină suplimentare Sarcolysin alocate nu numai o activitate antitumorală semnificativă, dar, de asemenea, o selectivitate mai mare pentru acțiuni specifice. Ea se manifestă nu numai în faptul că, atunci când doza selectată în mod corespunzător și programul nu se observă decese la animale sau fără manifestări toxice vizibile ale medicamentului, dar, mai important, faptul că distrugerea completă a țesutului tumoral în organele interne vitale fără modificări morfologice ireversibile, pentru cu excepția organelor hematopoietice atrofie moderate, care la scurt timp după tratament restaurat.
Resorbția tumori sau reducerea lor ușoară este de obicei însoțită de schimbări morfologice funcționale structurale atât parenchimul și stroma celulelor tumorale, tulburări metabolice în ele, modificări ale activității unor enzime.
Una dintre cele mai caracteristice trăsături morfologice sarcolysine este stimularea proceselor proliferative în țesutul soedinenitelnoy din jurul tumorii, iar regenerarea fibrelor nervoase. Primar efect secundar nedorit al medicamentului este efectul acesteia asupra sistemului hematopoietic.
Single sarkolizina doză MTD deja în a 2-a zi există o reducere pe termen scurt a numărului de celule albe din sânge, datorită atât granulocite și limfocite. depresia maximă este sărbătorită pe 5-a zi. Cu privire la conținutul a 6-a leucocitelor zi crește treptat, iar a doua zi a 8 atinge valori de fond, în principal ca urmare a granulocitelor neutrofile, în timp ce conținutul absolut de limfocite este restabilită numai după 3 săptămâni. și mai mult.
Pronunțate și modificări persistente au fost găsite după administrarea unei doze subletale. Pentru toți germenii sunt sensibile Sarkolizin hematopoieza - mieloidă, limfoide, eritroide și megacariocitară. Reducerea maximă în myelokaryocytes numărul observate la 3-4 zile, în special deteriorate forme tinere, din care a 2-a zi este de numai 15%. Prin 4-5 rd da celulele reticular maduvei osoase gasite doar nucleul goale, celulele lor plasmă și limfoide și schimbările individuale granulocite mai mature.
Curs de schimbări profunde de germeni limfoid - depresia ajunge la 89%. Pe parcursul acestei perioade marcate, de asemenea, reducerea greutății timusului și a splinei, restaurarea care are loc numai în a treia săptămână. Prin acest termen este o restaurare de megacariocite. Oarecum mai devreme (după 2 săptămâni.) Normal-eritropoieza.
modificări distructive și aplastice semnificative detectate în toate țesuturile proliferative normale ale organismului - splina, timusul, ganglionii limfatici, măduva osoasă, intestinul subțire. Și, în cele mai multe dintre aceste organisme crește sorbția de roșu neutru, ceea ce indică o încălcare a funcțiilor lor. În același timp, capacitatea de sorbție a țesutului hepatic, pulmonar, rinichi, testicul nu se schimbă.
Modificări cauzate sarcolysine în doze adecvate în normale celule proliferante, țesuturi, de obicei, mai puțin semnificative decât în ​​tumorile sensibile, dar mai pronunțată decât în ​​tumorile rezistente. La animale, după administrarea de doze mari depreciate semnificativ funcției excretorii renale - diureză reduse și întârziate excreția de urină, se remarcă proteinoza, mai multe antitoxic redusă absorptive și funcția excretoare a ficatului, dar timp de 2 săptămâni. este normalizat.
Tulburări și detectate prin reacțiile protectoare ale organismului, mecanismele sale imunologice: a redus activitatea funcțională și capacitatea de absorbție a elementelor celulare ale țesutului conjunctiv, limfocite și scăderea conținutului de tranziție formulare polyblasts sunt detectate modificări morfologice macrofage redus digestia proprietăților lor. Sarkolizin inhibă fază inductivă primară a răspunsului imun. Cu toate acestea, aceste modificări sunt reversibile.
Schimbări pronunțate în pregătirea sistemului digestiv în IPoA nu produce, ci inhibă creșterea testiculelor, splina, ganglionii limfatici, prostată și ficat la animalele tinere.
Dozele terapeutice la animale sănătoase nu provoacă modificări semnificative ale ECG și presiunea sângelui, și nu fac adrenoliticheskoe holinoliticheskogo să nu modifice greutatea corporală și de ieșire de urină. Și schimburi tranzitorii nesemnificative detoxifiante funcției hepatice. Acestea sunt recuperate într-o săptămână. Numai ca rezultat al utilizării prelungite a medicamentului poate să apară încălcări ale ECG, ritmul cardiac și presiunea sângelui, indicând prezența tulburărilor degenerative.
Suntem foarte sensibili la Sarkolizin organe ale sistemului endocrin. Chiar și după administrarea medicamentului într-un curs de doza terapeutică de 1 mg / kg la animale se observă schimbări morfologice în hipofiză, neurohypophysis, cortexul adrenal, testicul, prostată, ovar, uter. Sarkolizin crește ușor foliculo stimularea funcției pituitare, îmbunătățește secreția de corticosteron, dar nu afectează sinteza de 11-OCS. După administrarea unică a medicamentului MTD (12 mg / kg) a redus greutatea timusului cu involuția țesutului limfoid și creșterea capacității sale distincte de sorbție.
Mai puține modificări semnificative tiroidian: în timpul săptămânilor crește funcția sa și apoi scade.
La animale sănătoase după două administrarea Sarcolysin în doze de 8 și 5 mg / kg a cauzat o inhibare semnificativă a activității colinesterazei în miocard, epiteliul mucoasei celulelor de colon și de ficat. reducerea tranzitorie a activității enzimei observate în țesutul cerebral, intestinul subțire și rinichi aparate glomerulare. În alte organe și țesuturi, activitatea enzimei nu este modificată semnificativ.
De un interes deosebit este faptul că, după animalele chimioterapie sarcolysine cu tumori de multe anomalii în organism, cauzate de procesul tumoral, slăbi sau chiar dispar. Cu tratament bun efect antispastic scade disproteinemie albumine conținut normalizat și globulinelor arg, uneori crește conținutul total de proteine ​​atenuat ,, modificări degenerative ale ficatului, îmbunătățirea funcției sale, sau scade capacitatea de sorbție restaurate treptat anumite țesuturi, procese de desorbtie activate. Animalele cu tumori resorbite, crește capacitatea activității oncolitic a elementelor de ser și celule de țesut conjunctiv, niveluri normale de adrenalina si activitatea colinesterazei si cele mai multe organe și țesuturi, a redus concentrația de sodiu în sânge, precum și conținutul de apă și electroliți în tumoare.
Mecanismul de acțiune. Există mai multe abordări pentru a explica mecanismul biologic, inclusiv anti-tumorale acțiune sarkolizina. Este recunoscut faptul că de bază: efectul medicamentului este direcționat către macromoleculelor de ADN daune inițiale și perturbarea procesului de replicare.
Un alt punct de vedere, nu exclude acid nucleic sarkolizina directă dar recunoaște această acțiune ca fiind mediată prin procesele metabolice și de glicoliză enzime. Intr-adevar, sarkolizin animale sănătoase în doze terapeutice provoacă modificări semnificative ale acizilor nucleici, în particular ADN, nu numai să prolifereze în mod activ țesuturi de organe, dar, de asemenea, în creier și mușchi. Modificările cele mai distincte apar timp de 3-7 zile după administrarea medicamentului. În același interval de timp există o activitate cytophysiological violare a țesuturilor. Acest lucru indică faptul că unul dintre aspectele importante ale metabolismului sarkolizina este reacția sa cu proteine ​​și acizi nucleici.
originalitate Sarkolizina a mecanismului de acțiune se manifestă în faptul că medicamentul și produsele sale biotransformare sunt incluse în metabolismul celulelor tumorale ca analogii structurali ai metaboliților normali de fenilalanină. Metabolismul medicamentului este în principal concentrată în schimbul de acizi nucleici. Rata Influențată sarkolizina biosintezei ADN în țesuturile normale, precum și ADN și ARN conținut în sarcom-45, nu se schimbă în perioada inițială, dar a relevat unele diferențe calitative. În particular, scade gradul de polimerizare a ADN-ului și ARN-ului într-o rată de scădere a biosintezei, adică pe fondul conservării biosintezei de intensitate medie a acizilor nucleici se formează forme defectuoase ale ADN-ului și ARN-ului, care, la rândul său, duce la perturbarea funcției lor, în principal biosinteza proteinelor active. prima pierdere Evazivi de proteine ​​în nucleele și mitocondrii ale țesutului tumoral, nu numai că nu vor fi compensate, ci dimpotrivă, o creștere semnificativă a.
Mai târziu, ea apare atunci când resorbția bombare reduce intensitatea biosintezei acizilor nucleici și o scădere a conținutului lor. În tumorile sensibile, aceste schimbări sunt mai semnificative decât în ​​grajd. Perturbat ADN specific de comunicare - proteine ​​in cromatinei nucleului celulei, a redus respirația. Acesta a arătat o inhibare semnificativă a încorporării precursorilor marcați în acizii nucleici și proteinele.
Atunci când se administrează medicament în DMT după 1 zi de sinteza ADN în toate țesuturile este inhibată de 70-85% a 3-a zi este treptat restabilită în organele, deși acesta ajunge la nivelul inițial. Aceasta schimbă și proprietățile fizico-chimice ale ADN-ului. Cu toate acestea, conținutul de ARN al țesutului de organe se schimbă pe moment și nu este atât de pronunțată, cu excepția membranei mucoase a stomacului și a intestinului subțire.
-Influențată sarkolizina există o încălcare puternică a metabolismului enzimatic, în special activitatea phosphomonoesterase cele mai multe organe, chiar și în cazurile în care acidul nucleic nu se schimbă în mod semnificativ. Activitatea fosfatazei acide în majoritatea organelor vitale este inhibată, iar fosfataza alcalină crește activitatea ușor. Rolul fosfatazelor în organism nu se limitează la participarea lor în procesele de energie, acestea sunt atribuite proprietățile transferaze, adică enzime implicate în diviziunea celulară și diferențierea. Aceste schimbări metabolismului nucleic și enzima conduce la modificări ale structurii celulare.
semn caracteristic și destul de timpurie a țesutului tumoral deteriorare este o tulburare în diviziunea celulară mitotică, până la dispariția completă a mitozei. Este bine cunoscut faptul ca celulele au pierdut capacitatea: de a diviza, de a continua pentru ceva timp sintetiza intensiv acizi nucleici și proteine ​​(sunt celule multinucleate gigant), adică opri diviziunea celulara nu este rezultatul unor tulburări ale procesului de biosinteză. Aceste studii electronice microscopice și biochimice sugerează că motivul pentru care acest lucru constă în deteriorarea acelor părți ale metabolismului care sunt asociate cu dezvoltarea și transformarea energiei.
Sa constatat că, în doze terapeutice nu Sarcolysin penalizate acidul adenilic sinteza de novo, dar provoacă schimbări în procesele de fosforilare sale la ATP și ADP. Este posibil ca medicamentul interacționează cu intermediarii fosforilare, facand imposibila procese de oxidare de transformare a energiei sub formă de conexiune macroergice ATP. Deoarece ATP-ul este format în celula, în principal, datorită reacțiilor duale de fosforilare și servește ca sursă principală de energie pentru toate procesele endoergicheskih, aceasta sugerează că aceste reacții sunt primare de destinație de atac de droguri. energia celulară Violarea trebuie să conducă în mod inevitabil la o încetinire a proceselor care au loc folosind energia ATP, - biosinteza acizilor nucleici, proteine ​​și enzime, și transportul activ al substanțelor cu diferite forme de mișcare a citoplasmei. Aceste modificări biochimice sunt reflectate în ultrastructura celulei. Într-adevăr, cele mai timpurii modificarile ultramicroscopice in celulele tumorale se gasesc in aparatul mitocondrial - umflarea mitocondriale și deformarea, topirea ruptură cristae membranei interne, care apar înainte ca modificările vizibile ale structurilor nucleare. Apoi sa alăturat neregularități în reticulul endoplasmic (fragmentarea acesteia, și scăderea în structuri membranare granule special ribonucleoproteine), iar mai târziu - în nucleele (îngroșarea membranei interioare, fragmentarea, conținutul membranei nucleare randament ruptură în citoplasmă). Ulterior regresia tumorii este însoțită de o creștere a conținutului de lipide in citoplasma si lizozomii. Violarea funcției mitocondriale evidențiată prin activitate crescută a enzimelor oxidative.
Cel mai sensibil al fazei mitotice a ciclului sub acțiunea sarcolysine este G2-M tranziție și sfârșitul fazei postsynthetic. La doze mai mari rupte tranziție S-G2 și sinteza ADN-ului inhibat. Modificări Gi-S tranziție apar numai sub influența dozelor letale.
Farmacocinetica și metabolizarea. Pentru durata de sânge găsi sarkolizin oarecum diferit de muștar alifatic. Atunci când se administrează intravenos la iepuri se circulă în sânge de aproximativ două ore, dar o concentrație mică în fluxul sanguin determinat chiar și după 4 ore. Produsul de sânge este hidrolizat și este legat de proteine ​​din sânge, în special de albumină.
Aceasta a constatat că sarkolizin se conectează legături eterice fragile cu componentele sanguine si tumorale omogenatele destul de repede. În condiții native în plasma sangvină vitro se conectează imediat la 50 la 150 în prepararea a 1 ml de plasmă de sânge, ceea ce reprezintă 15-25% din suma totală. Reacția cu componente fără proteine ​​din ser sanguin, deși în cantități mici (3,3%), se efectuează, de asemenea, în primele minute de incubare.
Când se administrează intravenos, scăderea puternică a concentrațiilor serice ale animalelor de sânge sarcolysine a fost deja în primele câteva secunde. După 30 cu jumătate din doza administrată este determinată, și după 5 min, 15-20% medicament nereacționat. Până la 20-30 de minute, nivelurile sanguine ale sarcolysine nu depășesc 3-4% mică parte continuă să circule în sânge timp de 2-4 ore. Dinamica reducerii conținutului medicamentului a fost confirmată folosind 14C-sarcolysin marcat la carbon-F alanină. Acest lucru este demonstrat de sarcolysine rapidă de legare și a metaboliților săi în tumorile sensibile Omogenatele, precum și distribuirea medicamentului în organism.
În 15 minute după o singură administrare sarkolizina etichetate pe carbon, animalele cu vârfuri sarcom-45 radioactivitate în sânge, ficatul, intestinele si splina, oarecum mai târziu (după 30 min) - rinichi și numai după 1 h - tumora, unde conținutul etichete în alte organe începe să scadă treptat. În acest moment, radioactivitatea specifică a țesutului tumoral semnificativ mai mare decât cea a majorității organelor. Radiomarcatorul determinată în măduva osoasă, stomac, uter, ovare, endocrine tag-uri cu continut scazut de zhelezah- - în creier. Numai 24-48 ore concentrația metaboliților marcați în tumoare și organe devine aproape identic, cu excepția țesuturilor renale în cazul în care un nivel ridicat de radioactivitate (2-4 ori mai mare), se menține timp de patru zile.
De droguri și produsele sale biotransformare sunt excretat prin rinichi. Activitatea specifică a urinei incepe sa creasca la 5 minute, în paralel cu o reducere a radioactivității din sânge. Valorile maxime, se ajunge la 30 de minute, apoi se scade treptat și uniform.
Identificate diferențe sexuale și temporare în distribuția 14S- sarkolizina. La masculi, concentrația etichetei în ficat, mucoasa intestinului subțire, după 1 oră de 2 ori mai mare decât la femei. Retragerea medicamentului în masculul încet. Variază farmacodinamie dimineața și seara, dimineața comutator radioactivitate mai mare decât seara, care depinde aparent de fluctuațiile bioritm și activitatea mitotică a țesuturilor.
includerea selectivă a IS-sarkolizina in proteine ​​celulare tumorale au fost identificate, deși activitatea maximă în tumoare păstrează mai mult decât în ​​organele intacte. De interes este faptul că o tulpină de țesut sensibil sarcomul-45 a relevat radiomarcare minim de conținut decât în ​​subtulpină său stabil.
Indicații de utilizare a medicamentului. Rezultate bune au fost obținute în tratamentul sarcolysine testicular seminom (în special în prezența metastazelor), limfa și retikulosarkom, hemangioendoteliom, mielom multiplu, cancer ovarian, si tumorile osoase Ewing retikulosarkom. Efectul terapeutic poate fi obținut atunci când tumora limfoepitelialnogo Schminke, în unele cazuri - atunci cand cancerul de ficat colangiocelulare, metastaze, melanomul malign (administrare regională a medicamentului).
Dozare și Administrarea. Sarkolizin poate fi administrată intravenos, intraarterial, intracisternal (intraperitoneal sau intrapleural), precum și pe cale orală în tablete. Doza zilnică Sarkolizina pentru un adult cu o greutate de 60-70 kg în medie 0,03-0,04 g, (30 până la 40 mg), adică 0,5-0,7 mg / kg. Pacienții a căror masă este de 50 kg sau mai puțin, precum și copiii doză mai mică, pe baza unei rate de 0,3-0,4 mg / kg. Utilizarea clinica de mai multe moduri de administrare:
1. intermitent. Sarkolizin administrat 30-40 mg 1 dată per tratament nedelyu- 4-7 administrări. Primele două dăți sunt de obicei prescrise la 0,02 g (20 mg), și apoi 30 mg de medicament.
Modul fracționară-extins. Sarkolizin administrat zilnic sau la două zile, în doze mici (10-15 mg). medicament uneori prescrise în doze unice mari - 80-100 mg 1 dată pe 2-3 săptămâni. Per curs de tratament administrat la un pacient adult 150 mg de sarcolysine, dar nu mai mult de 250-300 mg.
În prezența exudare cavitatilor seroase Sarcolysin administrat intracisternal după soluție anestezie novocaină 0,5% și evacuarea exudate. Din administrat intraperitoneal 40-100 mg și 20-30 mg medicamente pleurală. Pentru perfuzia regională a tumorilor injectat la nivelul membrelor de volum perfuzat suprafața de țesut 25- 40 mg per 1 cm3. Soluțiile injectabile preparată imediat înainte de administrare.
Efect secundar. Principalele efecte toxice ale medicamentului este inhibarea hematopoieza măduvei osoase, care afecteaza toti germenii - trombotsitopoez, eritropoiezei și leucopoezei, cel mai sensibil este myelopoiesis. Pacienții pot dezvolta leucopenie, trombocitopenie și anemie, care sunt cel mai adesea întârziate.
În supradozajul sarkolizina posibil febră, greață, vărsături, anorexie, peteșii în aspectul pielii. La aplicarea perekalnom marcate uneori iritarea mucoasei orale.
Contraindicații. Stadiul terminal al bolii, cașexia, anemie severa, leucopenie, boli hepatice severe, boli de rinichi, bolile sistemului cardiovascular.
Formularul de eliberare și de stocare. Sarkolizin pentru injecție intravenoasă este produs sub forma unei pulberi în flacoane de 20 ml capacitate, fiecare conținând 20 mg de medicament, precum și pentru uz oral - sub formă de tablete de 0,01 g (10 mg) în multipli de 25 de tablete. Compoziția este depozitată într-un frigider.
Medicamentul este produs în Rusia și Statele Unite ale Americii.