Detalii despre embihina - embihin

embihin -Embichinum.
Sinonime: Duamin, Antimit, Azotmustarda, Azotoperite, Azotoyperit, C- 6866, Caryolysine, Chloraethamine, Chloraethazine, cloramină, Chlorethazine, clor, Chlarmethine, DEMA, Dichloren, Dimitan, Duamin, Erasin, Erasol, HN2, MBA, Mebichloramine, mecloretamină, Mitoxine, muștar, Mustargea, Mustamitrogen, Mustine, N-jperit Nitol, Nitrasin, azot, muștar, Nitrogranulogen, N-Lost, NM, NSC- 762, Sinalost, SK-101, Stickstoftlos, Stickstoffsengas, T-1024.
Embihin - primul preparat al grupului de muștar, care este dezvoltat simultan de către cercetătorii americani și sovietici și a fost propus pentru tratamentul bolii si limfocitara Hodgkin leucemie. Acest medicament a devenit fondatorul și bazele pentru dezvoltarea direcției sunet nou stiintific in oncologie - chemoterapia tumorilor maligne și sinteza unei varietăți de agenți de alchilare tip antiblastic de acțiune.
În primii ani ai tratamentului medicamentos neoplasmelor maligne embihin a fost singurul medicament anti-cancer si este utilizat pe scara larga pentru tratamentul pacientilor cu cancer la nivel mondial. În URSS embihin a fost produs 1949-1970 datorită toxicității ridicate a fost întrerupt și înlocuit novembihinom. În Statele Unite, Franța, Germania embihin produse si utilizate in practica oncologie pana in prezent. Mai ales este utilizat pe scară largă în diverse scheme de polichimioterapie.
medicament pe cale chimică este un analog muștar azotate, în care atomul de sulf este înlocuit cu un atom de azot. Acesta este un reprezentant tipic al tipului de acțiune a substanțelor apel.
Conform structurii embihin este di metil (2-cloroetil) amină.
Este o pulbere albă cristalină, solubilă în soluție izotonică de clorură de sodiu, solubilă în acetonă, etanol. Soluțiile apoase ale medicamentului instabil, astfel încât pentru injectare (în soluție izotonică de clorură de sodiu), acestea trebuie să fie pregătite ex temporae.
proprietăți farmacologice. Embihin compus mai degrabă toxic.
Embihina efect antiblastic a fost detectat în principal în tumorile maligne ale liniei limfoide, așa cum se arată în activitate iimfotrofic distinct preparare experimente.
Deși condițiile in vivo embihin nu prezintă activitate antiblastic suficient de mare în tumorile solide, cu toate acestea, în ceea ce privește efectul său in vitro citotoxică este exprimat destul de clar. Împreună cu inhibarea dezvoltării unui număr de obiecte biologice și încălcarea activității mitotice embihin conduce la mitoze anormale, cromatină structura miezului de degradare, modificări degenerative în citoplasmă, relația dintre perturbarea epiteliului și stroma.
Investigarea pacienților cu carcinom bronhogenic tisulare prelevate în timpul bronhoscopie si biopsia ganglionilor limfatici afectați, indică distrofică profundă și modificări degenerative ale celulelor expandează. Odata cu apariția celulelor multinucleate mari și nuclee de celule observate fragmentarea multilobes și dezintegrarea materialului nuclear. Citoplasma este puternic bazofile adesea spumoasă stromă,, edematoasă.
Un curs de aplicare a preparatului în doza terapeutică optimă la animale nu determină modificări semnificative în ficat, rinichi, sistemul cardiovascular, în special a presiunii arteriale. Dintre evenimentele adverse observate opresiune sânge moderată, în special, să apară leucopenie și trombocitopenie, grad ușor de hipoplazia măduvei osoase, și câini, de asemenea, disfunctii ale tractului digestiv, manifestând a crescut mișcări peristaltice și contractilitatea stomacului, care provoacă greață și vărsături, pierderea poftei de mâncare, diaree, uneori tranzitorie.
După administrări multiple embihina o doză terapeutică în țesuturile limfoide ale nodului splinei și limfatic este notat cu moartea unor limfocite în fenomene karyorrhexis și fagocitoza resturile celulare si centre de reactie elemente reticular soediniteltkannymi. Uneori, animalele apar simptome neurologice însoțite de modificări reactive ușoare ale cerebelului și celulele nervoase ale celulelor ganglionilor vegetative. In cortexul cerebral sunt detectate modificări.
Deși au fost detectate modificări morfologice hepatice semnificative, cu toate acestea, până la sfârșitul chimioterapiei la animalele tratate cu cursul cu doze mari, există o scădere a conținutului de glicogen, iar uneori - și degenerare grasă. Conținutul total al inlay seric scade adesea, modifică raportul dintre fracțiuni proteice număr ascendent de albumine, nivelul de reducere a globulinelor și creșterea raportului albumină-globulinelor. La animalele hepatectomized embihin inhibă procesele de regenerare hepatice. Sub influența accelerarea eliberării medicamentului din ficat de albumină marcată, autorii atribuit deteriorarea sistemului reticuloendotelial.
Embihin încalcă, de asemenea, procesele redox și de energie în organism. După cursul utilizării sale de a inhiba activitatea anhidrazei carbonice în sânge cu 46% și 70-89% pe organe și de sânge laminate ază 44%
Mecanismul de acțiune. La punerea în aplicare a efectelor biologice ale embihina, inclusiv acțiunea antiblastic, un rol important este jucat de produsele biotransformare sale în organism. În soluții apoase, precum și sub corp, preparate din acest grup Lepse disociază pentru a forma grupări alchil. Ca rezultat, gruparea ciclizare cloretil pentru a forma un azot tetravalent cationi etilenimmoniya ce conține. Acest cation ciclic are o afinitate mai mare pentru diferite grupe funcționale de compuși de importanță biologică importante: din amino și sulfhidril grupările de aminoacizi și grupa de muschi miozinei structural de proteine ​​pentru imidazol a histidină, pentru a-amino și carboxil grupările de aminoacizi și peptide la grupările amino de lizină, mulți compuși care conțin fosfor organic. Reactivitatea mare a etilonimmoniya cation și posibila interacțiune cu componente funcționale importante biologic ale grupelor de celule identificate in vitro, au fost confirmate sub in vivo. Posibilitatea de muștar și, în special, embihina inactivează multe fermemy. Era grup foarte sensibil al enzimelor implicate în transferul de fosfor: hexokinază, creatina si piruvatfosfokinaza si dezaminază acidului adenilic, atsetilholinesgeraza, colina oxidaza, etc.
acțiunea biologică Embihina datorită ADN-ul atac imediat. Atacul nucleofil al azotului din poziția a șaptea a resturilor guanina in ADN-ul acestui medicament, precum și alți agenți de alchilare, legătură glicozidică labiliziruet, care poate provoca „pierderea“ a resturilor guanina ale lanțurilor și mutațiilor ADN.
Cel mai important este faptul că embihin, ca și alți agenți de alchilare, duce la o perturbare a schimbului de nucleoproteine ​​nucleare cu o schimbare semnificativă în constantele lor fizico-chimice, ca urmare a degradării, precum și cu o reducere a vitezei de actualizare și educației fosforului l. schimbul de nucleoproteine ​​nucleare, la rândul său Schimbarea duce la alterarea funcțiilor fiziologice ale nucleelor ​​de celule. Deoarece ADN-ul este o parte biologic foarte importanta a nucleelor ​​de celule vii ale unui organism și participă activ la procesele de viata critice, inclusiv procesele de reproducere legate de elementele de celule și țesuturi neoplasmului, devine o sensibilitate specială clară la medicamentul proliferante viguros celule și efectul său asupra proceselor de diviziune celulară.
Deosebit de importante sunt date cu privire la acțiunea embihina citotoxică electorală. Cel mai pronunțat efect citotoxic găsit în modele ale populațiilor de celule cu piscină proliferativă ridicată. Astfel, șoarecii cu leucemie L-5178 leucemie lymphoblastoma în faza logaritmică de creștere au fost de 2,6 ori mai sensibile la droguri decât în ​​faza staționară. Aceste diferențe se datorează nu numai la activitatea proliferativă diferită, dar, de asemenea, diferențe în activitatea de transport a medicamentului, în funcție de densitatea compoziției celulare.
Faptul de sensibilitatea ridicată a țesuturilor proliferante energetic la acest medicament este puțin probabil să fie considerate ca fiind specific celulelor tumorale, deoarece pagubele sunt supuse și proliferează activ țesuturile normale (formatoare de sange, mucoasa tractului digestiv).
Efectul asupra embihina tesutului vysokoproliferiruyuschie exprimat inhibarea activității mitotice, modificări morfologice ale cromozomilor de divizarea celulelor (fragmentare, lipirea, poduri de formă în anafază) și tulburări metabolice într-o celulă. Pentru un preparat sunt celulele cele mai sensibile doar completat mitoza. Embihin provoaca de obicei moartea celulelor la interfața Gi-S în prima jumătate a S-perioada. Acestea sunt celule mai rezistente în ultima parte a perioadei S și GR. O celulă inclusă în perioada de expunere embihina în mitozei, l completeze. Aceste leziuni și conduc majoritatea moartea celulelor. In unele celule (normale sau tumorale) are loc replicarea reparative în care bazele alchilate aparent îndepărtate din ADN-ul. Aceste fracțiuni au fost mai multe celule clonogenice repopula capabile tumorii.
Suprimarea diviziunea celulară în celulele embihin provoacă aberații cromozomiale cum ar fi iradierea cu raze X. Interactiunea cu ADN-ul într-o celulă, este inactiveaza complet puterea transformatoare. Mecanismul de inactivare a este alchilarea azotului în poziția a șaptea a moleculei guanină. Formată în această cruce, reticulare inter- și intramoleculare ADN - ADN și ADN - macromoleculelor proteine ​​inhiba replicarea ADN-ului și transcriere, își schimbă proprietățile la matricea urmat de un bloc mitoză, creștere dezechilibrată și moartea celulelor.
Este dovedit faptul că embihin capabilă de legare la albumină serică umană, cu toate că asocierea sa constantă este mică. Contactul prelungit al medicamentului cu interacțiunea reversibilă proteine ​​poate proceda în ireversibil. În același timp, a relevat un fapt foarte interesant - interacțiunea embihina albumină a crescut, efectul citotoxic al medicamentului în cultura țesutului tumoral. Exprimat punct de frecare. că conducerea și legătura cea mai sensibilă în mecanismul principal de acțiune al embihina citostatic este o încălcare a legării cromatinei ADN-proteina in nucleul celulei specifice.
Metabolismul și farmacocinetica. Experimentele in vitro a arătat că, sub influența enzimelor hepatice P-embihin formează două produs metabolic: formaldehidă și acetaldehidă. Acetaldehida după 2 h a arătat o cantitate mică (5-7% din radioactivitatea totală). Se presupune că biotransformarea medicamentului este de detoxifiere 8 pentru a forma metaboliți care nu sunt încă instalate.
Embihin circulă pe scurt în sânge. După administrarea intravenoasă la șoareci etil marcat cu 14C medicament aproximativ 80% din radioactivitate dispare din fluxul sanguin timp de 2 min. radioactivitatea reziduală a fost redusă treptat la nivelul său inițial, rămânând în sânge la două săptămâni.
După injectarea intraperitoneală de 0,5-1 ml etichetează embihina este complet resorbit în termen de 10-20 min. In plasma de sânge conținut embihina 14C timp de 5 min ajunge la același nivel ca și după administrarea intravenoasă. Apoi, radioactivitatea este redusă treptat și dispare din plasmă sanguină ca în 2 săptămâni. In alte tesuturi izotop se acumuleaza lent.
Pentru a determina timpul de circulație în sânge de șobolani și iepuri injectați intravenos prin embihina y- (4-nitrobenzil) piridină constatat că medicamentul este în sânge timp de 10 min. Ca și în cazul altor agenți de alchilare, se leaga de ser de albumină. Datorită biotransformarea rapidă a medicamentului în urină nu este alocat.
Indicații de utilizare a medicamentului. În embihin practica clinică prezintă un efect terapeutic asupra Chlamydia, leucemie mieloidă cronică, limfom malign non-Hodgkin, cancer pulmonar cu celule mici, eritremii, avium ciuperci, retinoblastom. In tratamentul pacientilor cu o îmbunătățire a stării generale, temperatura normală, ficat redus, splina și ganglionii limfatici, a redus numarul de celule albe din sânge, viteza de sedimentare a hematiilor, modificări radiografice regres, simptome dureroase dispar. Durata remisie clinică depinde de severitatea bolii și de sensibilitatea pacientului individual la chimioterapie. De droguri includ schema de asociere chimioterapie.
La pacienții cu diferite tipuri de limfom non-Hodgkin după tratament efect embihinom poate fi realizat în peste 50% din cazuri.
Dozare și Administrarea. Embihin administrat intravenos. Există mai multe moduri de administrare.
modul intensiv. Zilnic 4 zile consecutive este administrat la 0,1 mg / kg (5-8 mg, în funcție de greutatea corporală) sau o singură doză de 0,4 mg / kg.
Modul fracționară-extins. Medicamentul se administrează în fiecare altă zi de 3 ori pe săptămână timp de 5-6 mg (adulți). Acesta este un mod mai moale.
Doza totală de curs este 40-120 mg, în funcție de tolerabilitatea medicamentului, eficacitatea și gradul inhibării hemopoiesis sale. În prezența efuziunii specifice a cavităților seroase embihin poate fi introdus în cavitatea (0,1 mg / kg în 10-50 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu). O soluție injectabilă trebuie preparată înainte de administrare.
efecte secundare. Printre efectele secundare în prim-plan ca leuko- schimbare hematopoiezei și trombocitopenie, anemie, și, uneori, precum și disfuncții ale tractului digestiv, manifestată prin pierderea poftei de mâncare, greață, vărsături, dispepsie. Mai puțin frecvente sunt dureri de cap, amețeli, slăbiciune, somnolență.
Leykopenicheskoe acțiune embihina, de obicei, cea mai pronunțată după 2-3 săptămâni., Apoi, numărul de leucocite restaurate treptat. Cu o supradoză de medicament poate fi o inhibare semnificativă a dezvoltării hipoplazie și chiar aplazie medulară. reacții întârziate din organe hematopoietice necesită monitorizarea regulată a sângelui în timpul tratamentului și timp de 2-3 săptămâni. după finalizarea acesteia.
Efectele secundare sunt mai pronunțate în timpul tratamentului intensiv, și considerabil mai slabă în tratamentul doze fracționate de medicament într-un mod extins.
După administrarea repetată de doze multiple la pacienți poate fi flebita, dermatita, iar atunci când a lovit în timpul unei injecții sub piele - infiltrate și chiar necroză tisulară.
Contraindicații. Nu este recomandat pentru pacienții cu boală în stadiu terminal, cu anemie severă, leucopenie și trombocitopenie, precum și în cazurile de ficat grave, rinichi si sistemul cardiovascular.
Formularul de eliberare și de stocare. Embihin produs sub forma unei pulberi uscate în fiole sterile capacitate de 10 ml, conținând 0,01 g de formulare (10 mg). Pachetul de 10 flacoane. Păstrați într-un loc întunecat, rece pe lista A.
Medicamentul produce și exportă compania americană «Mercl Sharp Dohme», precum și firmele de Franța.