Introducerea heparinei în materialul polimeric - polimeri scop medical

Toate exemplele care au fost date în secțiunile anterioare se aplică numai astfel de materiale sintetice, care sunt în grade diferite, dar asigurați-vă că pentru a provoca formarea cheagurilor de sânge. Substanța preveni mai eficient formarea de cheaguri de sânge, heparina este a studiat în detaliu. În secțiunea unde considerăm mecanismul de coagulare natural, am observat că heparina este o mucopolysaccharide acidă, care previne activarea ulterioară a factorului IX de coagulare. Datorită solubilității bune heparinei în sângele utilizării sale este foarte simplu - un strat depus pe polimer și ferm adsorbit pe suprafața acestuia. Dacă heparina introduce în polimer ca aditiv, acesta curge repede, iar efectul acestor dispar în mod natural. Astfel, formularea problemei este evidentă: fără a pierde bloca activitatea heparinei asupra polimerului și păstrați-l acolo pentru un timp suficient de lung. Pentru a rezolva această problemă două moduri au fost dezvoltate pe baza utilizarea de legături ionice și conjugate. Mai jos ambele aceste metode sunt discutate separat.
Metoda folosind legături ionice. Dat fiind faptul că heparina este un polianion multivalent, acesta poate fi fixat în două moduri: fie prin utilizarea de cationi care este legături în punți reticulate cu materialul polimeric sau polimer care introduc grupări cationice pentru a forma legături ionice. Ca agent de legare specific poate indica sau benzilammoniydihlorid tridodetsilmetilammoniyhlorid- structura lor este descrisă prin următoarele formule:
Evident, acești agenți cu heparină sunt capabili să formeze complecși, care sunt insolubile în apă. Pentru prima dată în istoria de heparină utilizat în acest aspect Gott, care a folosit metoda numita metoda de GBH. În această metodă, materialul polimeric este tratat cu o emulsie de grafit și apoi adsorbit pe suprafața acestuia clorură de benzii amoniu, și apoi tratat cu soluție apoasă de heparină, fixarea acesteia din urmă pe suprafața polimerului pentru a forma legături ionice. Ulterior, metoda descrisă a fost îmbunătățită, în particular, în loc de grafit a fost propus utilizarea tridodetsilmetilammoniyhlorid. Implementarea ambelor ionici tehnici de formare obligațiuni în implementarea in vivo necesită foarte puțin timp și materialul a arătat antithrombogenic extrem de ridicat. Cu toate acestea, la punerea în aplicare și care au probleme suficient de dificile: în primul rând, ca rezultat al agentului de legare a heparinei sedimentare curge, datorită retenției mai mult sau mai puțin prelungite nevozmozhno- în al doilea rând, utilizarea practică a procesului previne agenți de legare toxici.
Având în vedere aceste dificultăți, au fost realizate studii, al cărui obiectiv general a fost de a introduce o grupare cationică direct în lanț material sintetic macromolecular. În particular, a fost dezvoltată o metodă, care constă în faptul că y-aminopropiltrietoxisilan (SN3SN2O) 3SiCH2CH2CH2-.NH2 bind prin legături chimice cu grupe de silice OH (umplutură din cauciuc siliconic), și apoi transformat în clorhidrat. [34]
De asemenea, a sugerat polistiren clormetilat cu dimetilaminoanionami cuaternalizare ulterioară [35]. Ea a raportat sinteza unui polimer numit Ionen, care cuprinde un atom de azot cuaternar [36] în catena principală macromolecular. modificare celuloza a fost descrisă în introducere se etileneimină [37]. Publicat si multe alte oferte, dar în toate cazurile heparina eliminat prea rapid-fix și țineți pe ea pentru un timp destul de îndelungat, fără succes. Metodele tipice Schematic legare ionică a heparinei poate fi reprezentată după cum urmează:

Fig. 26. Schema de obținere a hidrogel care conține heparină. R: Copolimer de clorură de vinil, cu etilenă și acetat de vinil SD: Copolimer

Cercetătorii japonezi [20, 21, 73] au făcut mult pentru a depăși aceste dezavantaje. Folosind ca punct de plecare biocompatibilitatea extrem de mare de hidrogeluri sunt sintetizate din material hidrofil heparina legat chimic. Diagrama schematică de obținere a hidrogel care conține heparină este prezentată în Fig. 26.
Întregul proces se compune din următoarele etape. Mai întâi sintetizat hidrogel prin copolimerizare altoi unui elastomer hidrofob (etilen-vinil acetat de clorură de vinil-tersopolimer) și polietilenă hidrofil sare cuaternară glicol ditilaminoetilmetakrilata și apoi reacționat cu heparină. Autorii au sugerat astfel constatat că este absorbția realizabilă a unei cantități suficient de mare de heparină în părțile interioare ale hidrogelului. De aceea, prin ajustarea conținutului de apă din hidrogel poate menține o rată constantă de eliberare neschimbătoare cantități minime de heparină (până la microquantities) de pe suprafața hidrogel pentru o lungă perioadă de timp.
Astfel, prin alegerea corespunzătoare heparina expirație de viteză a fost obținută în măsură să mențină un material antithrombogenic predeterminat pentru o perioadă lungă de timp, fără nici un sânge a fost rănire și deteriorarea capacității sale de coagulare. Cateterele confecționate dintr-un material sintetizat prin metoda descrisă, au fost plasate (într-un cadru clinic) în vena cavă inferioară, și în ciuda faptului că cantitatea de heparina incluse în materialul cateter a fost măsurat prin cantități microscopice, a fost observată formarea de trombi, în orice caz, într-un mod substanțial tangibil scară. Actualmente nivelul teoretic, mecanismul este încă în mare măsură neclar [22,74, 75].
Fixarea Metoda legături duble conjugate. Conform opiniilor actuale, efectul anticoagulant al heparinei este definit prin prezența SO-3 grup, și, prin urmare, a efectuat o multitudine de experimente pentru a fixa heparina pe suprafața materialului polimeric prin legături conjugate utilizând grupări OH. Mai jos sunt câteva exemple practice ale unor astfel de reacții este indicele H (în paranteze pătrate) în formulele structurale prezentate heparina.
Exemplul 1. Combinația de polistiren cu un izocianat [23]:

Exemplul 2. Interacțiunea unui polimer care conține o grupare ciano, cu o heparină aduct hlortsianurata [24]:

Exemplul 3. Copolimerizarea izotsianatsilanovogo derivat de heparină cu silicon [25]:

Exemplul 4. Combinația unui polimer hidroxil cu o carbodiimidă [26]:

Exemplul 5. Glutalaldosochetanie cu polimer hidroxil [27]:

Polimerii test obținuți în conformitate cu aceste scheme au arătat că, aparent, nu este posibil să se obțină materiale cu antithrombogenic la fel de mare că polimerii cu fixare heparină ionic. Următorii factori pot fi considerate ca fiind principalele motive pentru aceasta:

1. din cauza heparina insolubilă în majoritatea solvenților organici, condițiile de reacție strict limitate;
2. Toate reacțiile sunt foarte complexe datorită grupe hidroxil ale polivalența heparină;

Video: Lista bunurilor care nu fac obiectul schimbului

1. Volumul heparină asociat este foarte scăzut;
2. modificări conformaționale asociate cu heparina facilitează foarte mult dezactivarea acestuia.

De asemenea, este descris de lucrări cunoscute de cercetare care vizează să pună în aplicare simultan atât fixarea heparinei - folosind legături conjugate de ioni și - într-o singură metodă integrată. Acestea din urmă se reduce la următoarele operații. Folosind clorură de tridodetsilmetilammony sau un agent similar heparina este fixat pe suprafața polimerului datorită legături ionice și apoi se leagă heparina cu unitatea glutaraldehidă, prin aceasta împiedicând în mare măsură dizolvarea și excreția de heparina. [28]
Studii privind materialele realizate de heparină la scară foarte mare, și metode dezvoltate pentru tratarea polimerilor de suprafață au dat rezultate pozitive. Cu toate acestea trebuie recunoscut faptul că, la nivelul actual este încă foarte departe de materialul antithrombogenic absolut, mai ales înainte de o lungă menține. Se crede că starea naturală a heparinei în cantități urme în sânge ca produs al metabolismului și este activ implicat în menținerea echilibrului dinamic de accelerare-decelerare a coagulării sângelui. Punctul de plecare al tuturor studiilor este că, contactul sângelui cu un corp străin provoacă cheaguri de sânge, și cercetarea în continuare ar trebui să ofere răspunsuri la multe întrebări în acest domeniu. Nu se cunoaște, de exemplu, formarea de trombi este prevenită dacă o prezență statistică a heparinei la suprafața corpului străin trebuie completat sau cantitatea de heparina pentru a compensa consumul la prevenirea trombozei. Necesită explicații și probleme care nu sunt legate direct de heparină și de a preveni fixarea de coagulare a sângelui, de exemplu, procesele de formare a hidrogeluri și încărcărilor electrostatice, mecanismul de acțiune și de dizolvare multe alte probleme.