Regularități generale de acțiune ale cancerigeni chimice - oncologie generală

Indiferent de structura și proprietățile fizico-chimice ale tuturor compușilor cancerigeni chimici au o serie de acțiuni comune caracteristici. În primul rând, pentru toate substanțele cancerigene caracterizate printr-o perioadă de latență lungă. Este necesar să se facă distincția între latența adevărată, sau biologică și clinică. tumori maligne de celule nu pornește din momentul contactului lor cu cancerigenă. carcinogen chimic în organism suferă procese de biotransformare, având ca rezultat formarea de metaboliți cancerigeni, care, pătrunzând în celulă pentru a provoca daune profunde, fixate în aparatul său genetic, cauzand boli maligne de celule.
Astfel, adevăratul sau biologică, perioada de latență - este perioada de timp de la formarea metaboliților carcinogene în organism înainte de reproducerea necontrolată a celulelor sau a celulelor maligne. În mod normal, vom folosi conceptul de perioadă de latență clinică, care este considerabil mai mare biologic. Se calculează din momentul de începere a contactului cu un agent cancerigen înainte de detectarea clinică a tumorii. Dacă începutul contactului cu agentul cancerigen poate fi clar definit, detectarea clinică a tumorilor poate varia foarte mult. Diagnosticul precoce al tumorilor poate depinde, pe de o parte, de la vigilență oncologic și frecvența examinărilor medicale, ca, de exemplu, are loc într-un Contingentele profesionist atunci când se lucrează cu agenți cancerigeni, precum și calificări medicale, iar pe de altă parte - din momentul prezentării pacientului la medic, localizarea tumorii, arsenal subțire de teste de diagnostic. Biologie de creștere a tumorii este faptul că așa-numitul nostru precoce, diagnostic, din păcate, în realitate, nu mai este devreme.
În tumorile superficiale, cu condițiile cele mai favorabile, putem diagnosticată citologic tumora constând din 10⁶-10⁹ celulele tumorale, cu o masă de la 1 mg până la 1 g, cu toate acestea, chiar și cu acest sânge pot fi detectate deja celulele tumorale. Deoarece datele experimentale si observarea tumorilor profesionale prezintă fluctuații semnificative pe durata perioadei latente. Acesta poate varia de la 1/10] / 2 Lungimea unui animal experimental și viața umană. De exemplu, perioada de latenta a tumorilor profesionale ale vezicii urinare în lucrătorilor expuși la 2-naftilamină și benzidină, este 3-20, și în contact cu tumori cutanate de arsenic poate dezvolta dupa 30 - 40 de ani.
Durata perioadei latente depinde de activitatea de substanțe cancerigene, intensitatea și durata de contact a organismului cu un agent cancerigen. Cu cât activitatea cancerigenă a substanței și intensitatea și durata acțiunii sale, este mai scurtă perioada latentă de dezvoltare a tumorii. carcinogena variază foarte mult și de multe ori este condiționată. Astfel exprimarea activității oncogene poate depinde în mare măsură de specie, caracteristicile liniare (genetice), sistemul endocrin, sex și vârstă, precum kokantserogennyh și alte influențe care modifică până la natura unei soluții a gelului, în care un agent cancerigen. De exemplu, 2-naftilamina este cancerigenă puternic la oameni, câini, șoareci, șobolani, el are foarte puțin de acțiune blastomogenic. 2-Fluorenilatsetamid pentru șobolani, șoareci și hamsteri este un carcinogen puternic, în timp ce cobaii nu sunt sensibile la acțiunea sa. Acestea diferă foarte mult în sensibilitatea la același cancerigen, cum ar fi dimetil nitrozamine, pe bază de plante și broasca recuperati.
Pentru inducerea tumorilor hepatice la un carcinogen recuperati doza broaștelor trebuie crescută cu 40 de ori în comparație cu broaște din plante. În general, trebuie remarcat faptul că activitatea substanțe cancerigene, evident, determinat de viteza și intensitatea reacțiilor metabolice și, astfel, cantitatea și activitatea care rezultă metaboliți cancerigeni finit care interacționează cu celulele sensibile. La fel de important în acest proces poate juca promotori. În ciuda activității carcinogenic relativă a substanțelor chimice din cauza momentelor menționate mai sus, pentru a induce o anumită doză tumora necesară pentru unele substanțe cancerigene, pentru alții - cealaltă, intervalul de dozare poate varia de la 1 până la 107 micrograme. De exemplu, pentru ficat tumori inducție 5-10 ug aflatoxinei suficient, în timp ce pentru aminoazosoedineny această doză este de 9000 mg, și se calculează pentru grame tricloretilen. Astfel, împreună cu activitatea tumorigenă relativă a substanțelor chimice, există atât agenți cancerigeni slabe și puternice.
A doua semnificative modele de acțiune ale cancerigeni este doza - timp - efect. Există o corelație certă între doza de substanță (totală și unică), perioadă latentă și frecvența apariției tumorilor. În formă generală aceasta poate fi formulată după cum urmează. Doza mai mare unitate de substanță, timpul de latență mai scurtă și mai mare a incidenței tumorilor, inclusiv maligne. Incidența tumorilor (procentul de animale afectate) nu depinde numai de doza de substanță, dar, de asemenea, cu privire la activitatea cancerigenă. Cu cât este, mai scurtă perioada latenta de dezvoltare a tumorii. Aceste relații sunt exprimate prin ecuația
IK = 100 n / T,
unde IK - indicele kantserogennosti- n - procentul de animale cu tumori ale numărului de supraviețuitori la prima detectare a tumorii T - medie latență în zile. Această relație a fost revelat J. Jball (1939). "
index Aplicație Aibel deosebit de adecvat pentru o evaluare comparativă a activității substanțelor, administrate la animale din aceeași specie în aceleași doze, în aceiași solvenți în aceleași organe și țesuturi.
Firește, o înțelegere mai completă a activității unei substanțe poate fi obținută prin utilizarea de doze maxime. Pentru majoritatea cancerigene chimice arată că efectul oncogene final nu depinde atât de mult pe un singur, ci pe doza totală. O singură doză determină numai timpul necesar pentru inducerea tumorii. Cu cât este, perioada de latență mai scurtă. Pe exemplul tumorilor induse a fost de asemenea demonstrat că doza totală necesară pentru dezvoltarea tumorii, poate fi redus prin divizarea unei singure doze, dar pentru a obține același efect final al unei administrări prelungită este de substanțe necesare. Aptly YM Shabad, în aceste cazuri „în timp ce face pentru doza.“ Bazat pe numeroase experimente pe perioada de latență în funcție de doza de carcinogen, N. Druckrey (1957) a propus formula
dtn = K
unde d - zilnic doza-t - timp vozdeystviya- K - constanta velichina- n - exponent constant pentru fiecare carcinogen, aceasta variază de la 1.1 până la 6,5.
Din formula de mai sus rezultă că odată cu scăderea dozei de creșteri de latență carcinogene. Această relație poate fi descrisă printr-o ecuație liniară a logaritmului perioadei latente a logaritmului dozei și pot fi reprezentate pe grafic segmentul de linie dreaptă. Exponent n este calculată din panta în graficul dozei - timp - efect. N. Druckre își propune să ia în considerare n ca indicele forțelor carcinogena. Pentru valoarea dietilnitrozamină calculată de n = 2,3 până la n = 4 BP atunci când este aplicat pe piele mouse-ul de trei ori pe săptămână. Această formulă reflectă viziunea multor cercetători cu privire la praguri de acțiune ale cancerigeni. Într-adevăr, se poate presupune că, odată cu prelungirea perioadei latente chiar și cea mai mică doză poate cauza cancer. Astfel, subthreshold dozelor există agenți cancerigeni. Bineînțeles, că la doze foarte mici ale perioadei latente poate fi la fel de mult, animalul va muri din cauze naturale, înainte de a ajunge la „“ cancer.
Teoretic, cu toate acestea, se poate imagina că la niveluri de dozare extrem de mici pot avea loc fie inactivarea cancerigeni sau restabilirea acizilor nucleici deteriorate sau eliminarea celulelor deteriorate [Maugh T., 1978].
În practică, cu toate acestea, de regulă, acțiunea chimice cancerigene neobratimo- aceasta se caracterizează prin însumarea efectului, iar procesul de carcinogeneză - dezvoltarea progresivă a curge chiar și fără acțiunea constantă a cancerigeni.
O altă acțiune caracteristică regularitatea carcinogeni este de așteptare modificări morfologice care preced apariția cancerului. Ele sunt aceleași pentru diferite obiecte biologice, variind de la primate și terminând cu pește și crustacee. După ce a studiat pe exemplul procesului tumorilor carcinogeneză diferite morfologie și histogeneză LM Shabad crește treptat modificări încheiate atipice celule definitive [Shabad LM, 1967]. Aceste etape includ hiperplazia difuză neregulată, prolifereaza focale, benigne și maligne tumori. Trebuie remarcat faptul că nu este întotdeauna posibil să se urmărească trecerea treptată toate stadiile de dezvoltare a tumorii. În unele cazuri, pot să apară după proliferarea focală, ocolind stadiul unei tumori benigne, degenerare malignă. De exemplu, la o inducție de san tumori 7,12-dimetilbenz (a) antracen [Sinha D., Dao, T., 1977] sau colon - 1,2-dimetilhidrazină [Pozharissky K. M. 1974] în tumori maligne de șobolan Aceasta a avut loc fără apariția unor tumori benigne. Mai mult decât atât, în glanda mamară șobolanilor individuali, de exemplu, tumorile benigne apar dar malignitate lor a avut loc. Cei mai mulți cercetători recunosc acum ca tumorile benigne pot prezenta ca o ramură separată a carcinogenezei, elementul final al care sunt, iar etapa intermediară de malignitate. Numeroase date obținute pe o varietate de modele de tumori arată diversitatea formelor de morfogenezei. Aceste forme depind de tipul de animal și de natura cancerigen. Astfel, la șoareci, în contrast cu șobolani, formarea de cancer de san cuprinde etapa de tumori benigne (așa numitele noduli alveolari hiperplastice) [Medina M., 1977]. La șobolani sub influența benzidina apărut polipi intestinali, care în continuare maligne [Pliss G. B., H. J. Wolfson 1973]. Același procedeu este marcat în intestinul șoarecilor prin acțiunea 1,2-dimetilhidrazină [Denschner E., Long F., 1977]. In diverse carcinomul hepatocelular hepatice au diferite morfogenezei. Astfel, atunci când un marcat etapele preliminare ale carcinoamelor eozinofilnokletochnyh noduli hiperplazice, în timp ce carcinomul bazofilnokletochnye provin direct din proliferativa focal [Reuber M., 1965]. Aproape în toate formele de realizare morfogeneza primul pas este proliferarea celulelor, ceea ce duce la apariția hiperplaziei. În unele cazuri în care nu au putut fi detectate hiperplazie, cum ar fi inducerea de colon tumorii șobolani 1,2-dimetilhidrazină modificări premaligne exprimate în zona de expansiune a proliferării în criptele [Pozharissky K. M., 1974], care poate fi considerat ca un analog al hiperplaziei.
Ideea că procesele hiperplastice din țesuturi pot fi un fundal favorabil pentru dezvoltarea tumorilor, au servit la un moment dat, ca bază pentru efectuarea experimentelor pe combinarea acțiunii țesuturilor stimuli inflamatorii. Cu toate acestea, se pare că hiperplazia în sine nu este propice pentru dezvoltarea tumorilor. Doar anumită relație de sincronizare între acțiunea carcinogeni și agenți care provoacă hiperplazia să producă efecte kokantserogenny.
Deci, în 1941 Berenblyumom sa demonstrat că, dacă este urmată de o singură aplicare pe pielea șoarecilor la o doză de DMBA cancerigene, de obicei, nu produce cancer de piele, au fost aplicate în mod repetat, ulei de croton, animalele papiloame și cancere de piele dezvoltate. La schimbarea ordinii de aplicare nu a avut loc agenți tumorali. ulei de croton in sine, de obicei, nu produce tumori, dar are un efect iritant puternic. Analiza chimică a relevat faptul că uleiul de croton principiu activ este de 13 - atsetatradekanoilforbol - 13 - acetat (TPA) [Hecker, E., 1976]. Aceste ulterioare și studii au format baza reprezentărilor carcinogenezei în două etape. esența lor este după cum urmează. In etapa I (etapa de inițiere) agent cancerigen transforma celulele normale in celule tumorale latente sau latente. În etapa II (promovarea pas sau activarea) activarea agenților acestor celule promotsiruyuschimi și conversia lor în celulele tumorale proliferante activi. Trebuie remarcat, totuși, că prezența unui agent suplimentar (promotor) este necesar pentru inducerea tumorii este necesară numai în cazul așa-numitelor acțiuni parțiale sau totale carcinogen cancerigeni, dar utilizate în astfel de doze mici, care de obicei nu produc tumori.
Astfel, un carcinogen complet care acționează asupra țesuturilor în doze suficient de mari, are atât un efect și inițiator promotsiruyuschim. carcinogen incomplet simt pielea uretanice - proprietățile sale cancerigene (ca inițiator) sunt prezentate doar după ulei crotonic acțiune promotsiruyuschego. In multe agenți chimici pot acționa ca promotori. Este cunoscut, de exemplu, activitatea ridicată promotsiruyuschaya n-dodecan, fenol, anthralin, extracte din citrice, detergenții Tween, Span, oleat de sodiu, etc. studii de profunzime TFA ca promotor cel mai activ a arătat că, în creștere proliferarea celulelor, inhibă diferențierea acestora. Cu toate acestea, acționând pe cont propriu, el nu este capabil de a provoca tulburări genetice profunde în celule. De aceea, spre deosebire de agenții de inițiere, efect promotori pot fi reversibile, în special în primele stadii de formare a tumorii. Cu activitate inadecvată sau absența promotorilor poate încetini procesul de carcinogeneză. Astfel, promotorii pot fi de același pericol pentru inducerea neoplasme ca fiind cancerigeni complet. Studiile de carcinogeneză în două etape, încă o dată pentru a arăta complexitatea problemei de evaluare a cancerigene, deoarece chiar și doza „inactivă“ poate fi periculoasă în combinație cu promotori. Astfel, de exemplu, promotor n-dodecan poate mări benzo carcinogen (a) piren este de 1000 de ori [Bingham E., Falk N., 1962]. Mai mulți cercetători au, pe baza datelor privind activitatea carcinogenic slabă a uleiului de croton și a altor promotori cu utilizarea lor pe termen lung la doze mari, se consideră posibil să se considere procesul ca sinkantserogenez kokantserogeneza, t. E. Deoarece efectul a doi agenți cancerigeni [Turusov B. S., 1969- Turusov VS Koblyakov VA, 1986].

cancerigeni combinate efect al problemei este de mare interes, atât în ​​teoretic și mai ales aspectul practic, deoarece soluția poate oferi informații despre pericolul real al sarcinii totale pe corpul agenților cancerigeni. Numeroase experimente a stabilit că acțiunea combinată a carcinogeni diverse efecte pot fi observate -din potențând acțiuni și adăugarea la atenuarea inducerea tumorii prin acțiunea unui alt carcinogen [Lihachev A. J., L. Fishbein 1964, 1979]. Însumare sau efect de potențare este de obicei observată la utilizarea combinată a substanțelor cu aceeași Organotropona dar structură chimică diferită. Coadministrarea gepagotropnyh șobolani cu nitrozamine 2-AAF sau DAB duce la scurtarea perioadei latente a tumorilor hepatice și a lor frecvente [Weisburger J. și colab., 1955- Schmahl D., Thomas, 1965]. Administrarea concomitentă la șobolani benzidina și 2-naftilamina a condus la dezvoltarea semnificativa tumori intestinale frecvente nu apar cu o astfel de frecvență prin administrarea separată a cancerigeni [Pliss G. B., M. G. Johannsen 1974]. Sub influența celor doi compuși cu diferite Organotropona de multe ori nu observa efectele cancerigene suplimentare. Astfel, lubrifierea pielii alternativ DMBA și soluții uretan șoareci nu au dus la efectul însumare - tumori ale pielii si pulmonare dezvoltat la aceeași frecvență ca și în cazul în care acestea au fost introduse separat agenti cancerigeni [Schmahl D., Thomas, S., 1964]. Introducerea a două substanțe cancerigene structură chimică identică, mai ales atunci când unul dintre ei este un carcinogen slab, conduce la inhibarea carcinogenezei. Acest lucru se observă, de exemplu, în administrarea subcutanată combinată de benzo (a) antracen și dibenz (a, c) antracen. Acest antagonism al acțiunii are loc, în mod evident, din cauza competiției dintre agenții cancerigeni slabe și puternice în interacțiunea lor cu receptorii intracelulari. Există și alte mecanisme posibile de efect anti-cancerigen. Astfel, în timp ce alimentarea unui 3-metil-4-dimethylaminoazobenzene și methylcholanthrene la șobolan are loc considerabil mai putin hepatice si tumori biliare, decât atunci când este administrat în monoterapie colorantului azoic. Acest efect se explică prin faptul că methylcholanthrene dramatic crește activitatea reductazei demethylase și sisteme de enzime de detoxifiere in celulele microzomi de ficat, ceea ce duce la formarea de metaboliți non-carcinogene slabokantserogennyh sau azo. O explicație similară poate fi dată în evaluarea methylcholanthrene acțiunii anti-cancerigen atunci când este administrat la șobolani, împreună cu 2-AAF. În acest caz, methylcholanthrene, activând microzomală multifuncțională oxidază, îmbunătățește o hidroxilare fluoren a inelului și o pune într-un metabolit cancerigen slab.
Astfel, evaluarea integrată a acțiunii unor agenți cancerigeni poate depinde de structura chimică și secvența Organotropona acțiune și asupra capacității lor de a afecta oxidazei multifuncțional microzomale și alt sistem organism detoxifiante.