Violarea metabolismului aminoacizilor - tirozina - boală congenitală și ereditară a fătului și nou-născut

Tirozina derivate din proteine ​​dietetice și sintetizat din fenilalanină endogenă, utilizat de organism pentru sinteza proteinelor si este un precursor al dopaminei, noradrenalina, adrenalina, melanina si tiroxina. Excesul de tirozină se descompune la monoxid de carbon și apă (Fig. 7-2). Cel puțin două forme distincte cunoscute clinice de boală asociată cu concentrație ridicată în mod constant de tirozină în plasmă, dar numai în cazul în care tirozinemia de tip II, semne și simptome care indică un nivel ridicat al tirozinei în fluide biologice. Când tirozinemia ereditară de tip I cauzală legătură cu niveluri crescute de tirozină rămâne neclar. Există, de asemenea, pacienții cu diverse manifestări clinice și tirozinemia, nu „forma“ în orice categorie specifică, în plus, cunoscută și sub formă tranzitorie de tirozinemie la nou-nascuti.

Fig. 7-2. fenilalanină Pathway și tirozină.
Principalele modalități sunt indicate în, erori innascute lor bold - coloane de trecere direcția reacțiilor săgeată. PKU * se referă la un defect metabolic în BH4 contrar fenilalanină și triptofan hidroxilaza tirozinozuyu (vezi. Fig. 7-3 și 7-5).

de tip I tirozinemia (tirozinoz, tirozinemia ereditară, tirozinemie hepatorenal). În această stare, creșterea moderată a nivelului seric al tirozinei este asociat cu o implicare semnificativă în procesul de ficat, rinichi și SNC. Înțelegerea patogeneza acestei condiții este contradictorie. În ciuda faptului că, atunci când a fost dezvăluit defecte enzimatice oxidazei acidului beta-gidroksifenilpirovinogradnoy și fumarilatsetoatsetatgidrolazy rămâne neclară, aceste încălcări sunt cauza bolii sau a efectului de afectare a ficatului. Chiar înainte de sânge se găsește creștere pronunțată a nivelului de tirozină, serul copilului sangele din cordonul ombilical poate identifica o creștere semnificativă a nivelului de AFP, indicând faptul că ficatul a tirozinemia dezvoltarea intrauterină și alte manifestări clinice ale bolii.
manifestări clinice. Două forme ale bolii: neonatale sau ascuțite, la care majoritatea cazurilor raportate și cronice sau mai târziu, forma. Există, de asemenea, forme intermediare.
La copiii cu forma acută a simptomelor bolii în timpul primelor 6 luni de viață. Printre primele manifestări sunt rămase de dezvoltare, de putere mică, iritabilitate, vărsături, diaree și febră. Și simptome frecvente, cum ar fi hepatomegalie, icter, hipoglicemie, și tendința la sângerare sub formă de melenă, hematurie și echimoze. Venind de la unii dintre copii miros de varză cauzate de metaboliți ai metionina. Moartea de insuficiență hepatică apare, de obicei, înainte de vârsta de 2 ani.
În forma cronică manifestările clinice înainte de sfârșitul primul an de viață să nu fie disponibile. tulburări de alimentație, dezvoltare întârziată, ciroză progresivă, disfuncție tubulară renală (sindrom Fanconi) și rahitism D-rezistente se caracterizează această formă a bolii. Moartea se produce de obicei în primii 10 ani de la insuficienta hepatica sau hepatoma.
de tip tirozinemie I este moștenit într-un mod recesiv autozomal. Majoritatea pacientilor cu origine franco-canadiană.
date de laborator. Acestea includ anemia normocitara și creșterea marcată a transaminazelor serice a bilirubinei (ambele conjugate și neconjugate) (ALT și AST), alfa-fetoproteina. Moderat crescute nivelurile plasmatice de tirozină și alți aminoacizi, în special metionină. Marcat acidaminuria generalizată. Valoarea de diagnostic are detecție în ser și urină și suktsinilatsetona suktsinilatsetoatsetata (vezi. Fig. 7-2). Aceste examenul histologic al ficatului indică de obicei, ciroza pespetsificheskom. Adesea relevat hiperplazia aparatului insulita a celulelor pancreatice.
tratament. Majoritatea pacienților o dietă cu un conținut redus de tirozină, fenilalanină și metionină nu modifică cursul clinic al bolii. Cu toate acestea, ținând seama de efectul pozitiv la unii pacienti aceasta dieta este indicat pentru acest tip de tirozinemie. Promițând este utilizarea transplantului de ficat la care a dezvoltat hepatom.
Tirozinemia tip II (sindromul Richnera - Hangarta, tirozinemia oculocutaneous). Aceasta este o rara autosomal rezultat boala recesiva in retard mintal, palmar si hiperkeratoza plantara si un punct de ulcer cornean herpetiforma. Corneea este deteriorat, de obicei, în primele câteva luni de viață, și este considerat a fi din cauza depunerii unei tirozină în continuare se pot dezvolta leziuni ale pielii. decalaj retardare mentala, de obicei, un minor sau moderate și pot fi asociate cu auto-vatamare corporala.
gipertirozinemiya Exprimat (200-500 mg / l) și tirozinuriya care este asociat cu deficit de fracție tsitozolovoy tirozina aminotransferază hepatică (tirozintransaminaza). In schimb, atunci când tipul de tirozinemia I tip II nu este afectarea funcției hepatice și boli de rinichi, rămân în intervalul normal în concentrația serică a aminoacizilor rămași.
Tratamentul cu o dieta saraca in fenilalanină și tirozină a contribuit nu numai de corecție anomalie chimice, dar, de asemenea, a dus la vindecarea rapida a pielii afectate și a ochilor. retard mental pot fi prevenite prin ingestie precoce limită debut.
tirozinemia neonatală tranzitorie. La 0,5-10% nou-născut tirozinei din ser poate ajunge la 600 mg / l în primele 2 săptămâni de viață. Cele mai multe dintre copiii din acest caz, se nasc prematur si sunt pe o dieta bogata in proteine. Letargie, tulburări de alimentație, scăderea activității motorii observate la unii copii, dar cele mai multe nu sunt simptome clinice, și atrage atenția asupra nivelului ridicat de fenilalanină, rezultând într-un test pozitiv pentru fenilcetonurie Guthrie. Tirozinemia de obicei, nivelat spontan în prima lună de viață. Se presupune că această condiție este asociată cu o oxidază beta de acid gidroksifenilpirovinogradnoy întârziere de maturare și de multe ori corectate după ce a primit vitamina C. Deoarece este necesară pentru oxidaza optimă de funcționare surprinzător că tirozinemia are loc in scorbut. deficiență moderată a inteligenței descrise în unele sugari pe termen lung cu aceasta boala.
Alte opțiuni tirozinemia. Există pacienți cu tirozinemia care nu „se potrivesc“ în oricare dintre aceste categorii. De exemplu, primul tirozinemia caz a fost înregistrat în vârstă de 49 de ani de sex masculin cu miastenia gravis, care excreta mai mult de 1 g / zi de acizi beta-gidroksifenilpirovinogradnoy, cum ar fi tirozina și alte produse de oxidare. Desi nu a fost posibil să se măsoare nivelul tirozinei în plasmă, astfel încât nivelul unității de enzimă rămâne controversată, deși tirozina încărcați pacient și studiul metaboliților în urină a contribuit la stabilirea că dihidroxifenilalanină este sintetizat din tirozină. Ulterior, sa întâlnit pacient foarte similare, care oxidază activitatea de acid BETA gidroksifenilpirovinogradnoy a fost de 5% din normal. El a menționat întârzierile de dezvoltare mentală
și convulsii, concentrația plasmatică a tirozinei a fost de 116 mg / l. Cel puțin știm mai multe despre cei patru pacienți cu tirozinemia și retard mintal, care nu au fost stabilite cauza de creștere a concentrațiilor plasmatice de tirozină și a metaboliților săi.
Hokinsinuriya. Acest formular tirozilurii (numit după numele de familie cu boala) este moștenită în mod dominant autosomal. Toți pacienții se crede că au fost heterozigot pentru boala. La adulți, simptomele au fost absenți, dar copiii o marcat acidoză metabolică, cetoza, creștere întârziată și tirozinemia tranzitorie. Încălcările corectate cu dieta (niveluri scăzute de fenilalanină și tirozină), semnele clinice dispar în mod spontan în jurul valorii de la sfârșitul primul an de viață. retard mental absent și boli hepatice.
La copii si adulti cu aceasta boala gidroksifenilpirovinogradnaya excretate beta-beta hidroxifenilacetic ca doi acid organic foarte neobișnuit în urină, și anume 4-gidroksitsiklogeksiluksusnaya (4-GTSUK) și (2-L-cisteină-8-il-1- 4, acid acetic (hokinsin) (vezi. Fig. 7-2) dihidroxiciclohexil-5-en-1-il). Ambele produse sunt formate din tirozină și se crede că se referă la produsul unei blocade oxidazei acidului nenatural parțial gidroksifenilpirovinogradnoy enzimei beta, care este un metabolit normal al acidului homogentisic.
Activitatea oxidaza beta acidul gidroksifenilpirovinogradnoy este considerat a fi absent sau total inhibată la unele din formele tirozinemie descrise totuși hokinsinurii presupune că toate produse enzimă capabilă de a se asocia cu acid beta gidroksifenilpirovinogradnoy, dar numai jumătate normală este capabil de a efectua decarboxilarea oxidativ la nivelul acidului homogentisic . Jumătatea modificat enzima formează un complex cu substratul, formând astfel un produs intermediar epoxid eliberat imediat din legătura cu enzima înainte de lanțurile laterale sunt deplasate cu formarea acidului homogentisic. Epoxidul este apoi fie redus la 4-GTSUK sau parțial redusă și cuplat cu cisteină, pentru a forma hokinsin. Nu trebuie să se aștepte să vadă aceste produse patologice, cum ar fi homozigoți și heterozigoți cu anomalie oxidaza de acid beta-gidroksifenilpirovinogradnoy. Hokinsinuriya - un alt exemplu de beneficiile de a studia la eroarea Natural subtilități cai biochimice care nu sunt disponibile pentru cercetare la persoanele sanatoase.

Fig. 7-3. Alte căi de metabolizare tirozina.